缺血性卒中抗血小板治疗单药足矣

▲ 上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科 李焰生

抗血小板治疗是缺血性卒中预防和治疗的重要手段。伴随抗血小板药物临床应用和研究的不断更新，临床选择也逐渐丰富，如何选择有效的抗血小板药物成为卒中指南的重要内容之一。本文对缺血性卒中的早期或超早期以及长期的抗血小板治疗做一综述。

卒中的预防可分为一级预防、早期/ 超早期二级预防、长期二级预防3 个阶段。阿司匹林是目前唯一用于一级预防的抗血小板药，而氯吡格雷因为缺乏相关证据，暂不能用于一级预防。

患者发病后，无论早期、超早期还是长期抗血小板治疗，都属于二级预防的范畴，因此一旦事件发生即应尽早进入二级预防。通常，早期或超早期二级预防应在发病后24~48 h 启动，目的为减少早期复发。二级预防抗血小板药物的选择要从疗效、安全、代价三方面综合考虑。

早期或超早期抗血小板治疗选择

单药方案首推阿司匹林

迄今为止，指南推荐最多的是阿司匹林。国际卒中试验（IST）和中国早期应用阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中随机安慰剂对照临床试验（CAST）两项研究均纳入发病48h 内患者，CAST研究给予阿司匹林160mg/d，连续28 d；IST 研究给予阿司匹林325mg/d，连续14 d。

结果显示，急性期尽早应用阿司匹林能够获益，但同时也提示阿司匹林的疗效并不显著。其他药物如阿昔单抗、替罗非班、糖蛋白Ⅱ b / Ⅲ a 受体拮抗剂等也做过类似研究，但终因增加出血或疗效不显著而终止。氯吡格雷尚缺乏单一用药与阿司匹林或者安慰剂的头对头研究。

联合用药疗效未显著优于单药

两项大型临床研究对联合用药进行了评价（1）阿司匹林联合双嘧达莫：EARLY 试验强调早期（24 h）和1 周（7 d）给予抗血小板治疗，结果显示联合用药与阿司匹林单用同样安全、有效，且越早用药获益越大。（2）阿司匹林联合氯吡格雷：快速评价卒中和TIA 预防早期复发试验（FASTER） 评价了24 h 内使用氯吡格雷＋阿司匹林和阿司匹林＋安慰剂组90 d 卒中发生率，结果显示联合应用可有更多获益趋势，但因入选病例过少未显示明显差异；研究还显示，早期联合使用在更多获益同时会导致出血风险的增加。

EXPRESS 研究显示：急性期尽早全面有效的控制能够短期内降低卒中复发风险，研究并未提示双抗的疗效，强调综合干预才能更大获益。MESCLAIR和CARESS 等研究虽然提示双抗疗效可能优于单抗，但均无显著性差异。MATCH研究是纯粹的二级预防性研究，比较阿司匹林+ 氯吡格雷与单用氯吡格雷的疗效，结果显示两者疗效相似，但亚组比较了发病7 d、发病7 d 至1 个月、＞ 1 个月三组的预后，发现越早使用双抗，临床预后越好。

综上所述，脑梗死急性期或者溶栓后24 h 的抗血小板治疗选择，全球仍推荐阿司匹林单药使用（Ⅰ，A）。唯一不同的是加拿大指南推荐：对小卒中/TIA 且出血风险不高者，阿司匹林联合氯吡格雷使用1 个月可能优于单用阿司匹林（Ⅱ b，C），可能是因为复发危险高而出血危险低，短时间应用利大于弊。但是在其推荐中仍有以下问题值得探讨：如何尽早明确心源性病因？如何识别出血危险低者？是否当加大样本量时仍然得出短时间用会增加出血危险的结论？



长期抗血小板治疗推荐单药干预

长期二级预防中抗血小板治疗推荐

★ 除少数情况需要抗凝治疗外，大多数情况均建议抗缺血性卒中预防血小板治疗预防卒中/TIA 再发（Ⅰ，A）。

★ 抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷（75 mg/d）、阿司匹林（50~325 mg/d）都可作为首选；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著。（Ⅰ，A）

★ 不推荐常规应用双联抗血小板药物（Ⅰ，A），但是近期有急性冠脉综合征或近期行支架成形术患者推荐联合应用氯吡格雷+ 阿司匹林。——中国缺血性脑卒中的短暂性脑缺血发作二级预防指南2010

单药治疗：阿司匹林疗效有余 安全性不足

口服阿司匹林是降低卒中复发的主要手段，ATC 2009 荟萃分析显示阿司匹林能明显降低缺血性卒中的发生率，是长期二级预防的用药基石；氯吡格雷尚未做与阿司匹林或安慰剂的双盲二级预防试验研究。CAPRIE 研究比较了氯吡格雷和阿司匹林对高危人群的一级、二级预防的对照研究。结果显示，3 年累计事件发生率，阿司匹林组高于氯吡格雷组，后者风险相对降低8.7%；亚组分析虽然显示氯吡格雷较阿司匹林有降低危险的作用，但是降低幅度无统计学意义，尚待进一步研究。有报道显示冠心病或者缺血事件的患者使用阿司匹林，复发后换氯吡格雷可获益更多。

CSPS 研究将西洛他唑与安慰剂比较，结果显示西洛他唑显著降低脑梗死复发率，且未增加脑出血。2008 年我国进行脑梗死后西洛他唑与阿司匹林对比研究（CASISP），720例病例研究结果显示：西洛他唑较阿司匹林使终点事件风险降低38.1%，并获益显著。由于本研究样本量有限且随访时间短，不能代表阿司匹林和西洛他唑长期疗效的统计学差异。2010 年发布的CSPS2 研究比较了西洛他唑与阿司匹林，结果显示，与阿司匹林相比，西洛他唑可使卒中风险显著降低，尤其是出血事件发生率比阿司匹林组显著降低，提示西洛他唑的但综合评价更优于阿司匹林。

联合治疗：降低剂量或可避免出血风险

阿司匹林+ 氯吡格雷 阿司匹林联合氯吡格雷对照阿司匹林在高危人群的研究（CHARISMA）显示，单用阿司匹林和联合氯吡格雷用药没有明显差异。对其中80% 有事件亚组分析发现，两者之间有显著性差异，提示联合用药可能更加有效。阿司匹林联合氯吡格雷对照氯吡格雷二级预防（MATCH）研究显示，联合用药只能增加出血风险且并无更多获益。以上两个结果提示，对于一般情况的长期抗血小板治疗推荐单一使用阿司匹林。

阿司匹林+ 双嘧达莫ESPS-1 研究阿司匹林联合双嘧达莫对比安慰剂；ESPS-2 研究6620 例脑梗死/TIA 患者分别服用安慰剂、阿司匹林50 mg、双嘧达莫400 mg/d 或联合剂，结果显示与安慰组相比其他各组均有显著疗效，其中联合治疗组效果更优。值得注意的是，该研究中阿司匹林使用量为50mg/d，明显低于临床常用推荐剂量75 ～ 325 mg/d。ESPRIT研究比较了双嘧达莫+ 阿司匹林与单用阿司匹林疗效，结果显示双嘧达莫+ 阿司匹林优于阿司匹林单药治疗，其中阿司匹林剂量平均为72 mg/d，其结果由于过低的出血率而受到质疑。阿司匹林联合双嘧达莫对比氯吡格雷（PRoFESS） 研究显示，两组之间疗效没有显著差异，而且提示联合用药可明显增加出血风险。

结语

阿司匹林是卒中二级预防中抗血小板治疗的基石，目前达成以下共识：卒中早期（急性期）首选阿司匹林单药治疗，部分患者（TIA 或轻卒中，出血危险低，发病1 个月内）可以双联抗血小板药物治疗；长期二级预防仍应以单药抗血小板（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）为主。