分子靶向药物治疗儿童肿瘤显优势

 

随着医学进步，儿童肿瘤治愈率获得明显提高。然而，仍有部分难治和复发性肿瘤对目前标准治疗无效或是生存率极低， 因此需要探讨新的治疗方法进一步改善这些患者生存。

 

所谓的分子靶向治疗， 是在细胞分子水平上， 针对已经明确的致癌位点（ 该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白子， 也可以是一个基因片段）， 来设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异性选择致癌位点相结合发生作用， 使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，又被称为“ 生物导弹”。分子靶向治疗药物主要有两类，即小分子化合物和单克隆抗体。本文主要与读者分享儿童肿瘤分子靶向治疗取得的新进展。

 

小分子ALK 抑制剂

 

克唑替尼（Crizotinib）对ALK 基因异常的儿童肿瘤显示较强的抗肿瘤作用。

 

随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展机制的了解也越来越深入，近年来根据肿瘤基因异常位点开发的靶向治疗药物为目前标准治疗无效的部分难治和复发患者带来了新的曙光。

 

ALK 基因异常主要包括ALK基因异位重组（ 形成NPM-ALK融合基因）、ALK 基因突变和扩增等。ALK 与多种人类肿瘤的形成相关，主要发生在间变大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和非小细胞肺癌等肿瘤。克唑替尼是口服小分子ALK 抑制剂，已获美国FDA 批准用于ALK 阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，有效率达60%。

 

美国儿童肿瘤研究组（COG）在2012 年6 月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道克唑替尼在ALK 基因突变的儿童肿瘤Ⅰ期临床试验，结果显示克唑替尼对ALK基因异位、突变或扩增儿童肿瘤患者有抗肿瘤疗效，而且毒性低，特别是对于ALK 基因重组的间变大细胞淋巴瘤疗效极好。（J ClinOncol.2012,30:suppl 9500）。

 

该研究旨在评估克唑替尼在儿童难治性实体肿瘤和间变大细胞瘤的疗效和安全性。研究入组证实有ALK 融合蛋白、ALK 基因突变或扩增的儿童肿瘤患者，给予口服克唑替尼，每天2 次，28 d 为一疗程，分6 个剂量级进行评估（100、130、165、215、280、365 mg/m2/d）。同时进行药物代谢动力学研究。结果显示，入组70 例患者，57 例患者可评价毒性。中位年龄9.9岁（1.1~21.3岁）。

 

8 例复发难治伴有ALK 基因异位的间变大细胞淋巴瘤患者中，7 例（88%）患者获得完全缓解（CR），其中6 例在口服剂量在165 mg/m2/d，2 例在280 mg/m2/d 期间获得CR，目前此7 例患者持续CR 已18 月，仍在继续服药（表1）。7例有ALK 基因易位的炎症性纤维母细胞瘤患者，1 例微效，1 例获得部分缓解（PR），另5 例患者因时间太短而目前无法评价疗效。35 例神经母细胞瘤（NB）患者（表2），其中27 例可评价疗效；8/27 例患者有ALK 基因突变，2/8 例患者为生殖细胞突变：1 例治疗后达到CR并维持CR 超过6 月，1 例微效并持续至少15 月。2/6 例ALK 体细胞突变的NB 患者疾病稳定（SD）超过8 个疗程。另外19/27 患者的ALK 基因状态未知，1/19 例治疗后达到并维持CR 至少24 个疗程；6/19例疾病稳定至少7 ～ 29 个疗程。1例非小细胞肺癌获得PR。同时克唑替尼毒性低，耐受性好，最常见的毒性是低级别副作用，不影响生活质量。在最高剂量组可见到可逆性肝酶升高。基于此Ⅰ期临床研究，Ⅱ期临床研究的推荐剂量为280 mg/m2/d，此剂量约是成人Ⅱ期临床试验推荐剂量的2 倍。

IGF-1R 抑制剂 + mTOR抑制剂联合方案

 

西妥木单抗+ 替西罗莫司联合应用对难治性尤文肉瘤疗效更好。

 

尤文肉瘤家族肿瘤（EFT）好发儿童、青少年， 采用目前标准综合治疗， 化疗、手术和（ 或） 放疗， 局限期患者5 年无事件生存（EFS）率60%~70%， 晚期患者大约20%。因此仍需要探讨新的治疗方法进一步改善生存率。

 

美国M.D.Anderson 癌症中心的Dr. Aung Naing 在2012 年3月美国癌症研究协会（AACR）的年会上报道了两种靶向药物联合应用治疗难治性尤文肉瘤获得较好疗效的临床研究结果（ClinCancer Res. 2012，18:2625）。

 

其中， 西妥木单抗（Cixutumumab） 是一种以胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）为靶点的新型单克隆抗体。替西罗莫司（Temsirolimus）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 抑制剂。这两种药物的靶向分子通路与细胞增殖、生存、异常血管生长以及化疗和放疗的抗拒相关。该研究预验证这两种靶向药物联合应用可能有助于预防耐药，因为耐药是尤文肉瘤治疗中常见问题。

 

该研究入组20 例难治性尤文肉瘤患者，中位年龄为20 岁，包括17 例尤文肉瘤和3 例促结缔组织增生的小圆细胞恶性肿瘤。每例患者之前接受的化疗疗程数平均为6 程。2 例患者之前接受过替西罗莫司治疗，6 例患者之前接受过胰岛素样生长因子受体-1 抑制剂的治疗，所有患者每周接受静脉西妥木单抗（6 mg/kg） 和静脉替西罗莫司（25~37.5 mg），共4 周，在8 周后重新分期。

 

结果显示，中位随访时间为8.9 个月。20 例患者中，7例（35%）达到完全缓解、部分缓解或稳定，并持续超过5个月。特别是在尤文肉瘤患者中，29% 的患者肿瘤缩小超过20%， 2 例患者达到完全缓解，其中1 例持续完全缓解时间超过27 个月。

 

最常见的可能药物相关性毒性包括：血小板减少症（85%）﹑黏膜炎（80%）﹑高胆固醇血症（75%）﹑高甘油三酯血症（70%）和高血糖（65%）。这些毒性反应多数都是1~2级，但是在7 例反应最好的患者中，4 例发生了3 级黏膜炎、骨髓抑制或高血糖，这些不良反应在维持药物剂量的情况下都得到较理想的缓解。

 

结果表明，难治性尤文肉瘤患者对西妥木单抗联合替西罗莫司耐受性良好，同时研究显示了其持续抗肿瘤活性的初步证据。基于对于该项药物联合研究的结果证据，研究者计划进一步开展大样本的尤文肉瘤家族临床研究。

 

——引自《医师报》