论噻唑烷二酮类药物“弃”与“留”

糖尿病医生每天面临着形形色色的问题需要解决，其中有一个最纠结的问题是胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮（TZD）类药物的“弃”与“留”。一方面TZD的不良事件风险被强烈警示，另一方面某些患者弃用TZD类药物后血糖难以控制。临床医生不禁要问，糖尿病的发病还能简单地用胰岛素抵抗来解释吗？曾经治疗糖尿病最有效的药物——TZD 类药物难道真的会因为存在某些不良事件风险而退出临床吗？糖尿病治疗方案能否离得开胰岛素增敏治疗？

中日友好医院内分泌代谢中心李光伟教授

胰岛素增敏剂：确保安全获益是前提

VADT研究中，联合3~5种口服降糖药物和胰岛素治疗的患者占55%~77%，以至于严重低血糖发生率高达20%。我们不得不思考，为什么患者必须用这么多的药物呢？最受关注的可能就是患者的平均体质指数（BMI）高达 31.3 kg/m2。这表明这些患者存在严重的胰岛素抵抗，这才是导致患者需要服用多种药物的重要原因。

糖尿病的病因是胰岛素抵抗还是胰岛素缺乏？短期胰岛素强化治疗能保持数年的病情缓解显然不支持疾病早期就存在胰岛素分泌功能衰竭。实际上，绝大多数2型糖尿病的始动因素还是胰岛素抵抗。因此，胰岛素抵抗有资格说：“我们最早来到这里，我们长期住在这里，我们还在这里”。改善胰岛素敏感性也一直是2型糖尿病治疗的必需。

降糖收益普遍获肯 治疗风险惹争议

罗格列酮 罗格列酮从众多大型随机对照临床试验走入人们的视野。ADOPT研究证实，罗格列酮比二甲双胍和磺脲类药物更能保护胰岛β细胞，更能持久有效地控制血糖。还有研究显示，对于糖化血红蛋白（HbA1c）>11%的患者，二甲双胍马来酸罗格列酮片（文达敏) 可使HbA1c下降达4%。此外，文达敏+胰岛素联合治疗可使外源性胰岛素用量减少43％。RECORD研究探讨了罗格列酮在长期控糖中的心脑血管病风险。结果显示，除增加心衰发生率之外, 罗格列酮并未明显增加大血管并发症。令人惊奇的是，罗格列酮可减少胰腺恶性肿瘤发生风险（P= 0.0074）。还有许多研究证实，罗格列酮除降低血糖外还能降低血压和改善血脂。甚至还有研究显示，罗格列酮能减少冠状动脉再狭窄发生率。

然而在2007 年， Nissen教授开展的Meta分析发现，罗格列酮增加心肌梗死风险（HR= 1.43）。尽管研究者承认，该分析有8项研究缺陷，包括收录的研究的研究设计、受试人群、治疗方法不一致；排除了未发生事件的研究；收录的研究为小型研究、随访时间短、事件少；研究的目的不是评价心血管事件；无标准的事前定义，也无数据委员会盲态判定事件；缺乏患者相关数据，因此无法进行协变量分析及生存分析；统计分析未进行一致性检验等，但研究者还是坚持认为，罗格列酮应该撤市。此后，另有综合分析却显示，罗格列酮并未增加总体大血管病变与总体死亡的风险。

面对研究结果的不确定性，由33名专家组成的FDA咨询委员会于2010年斟酌了回顾性数据分析的局限性和循证力度 （大部分数据由观察性分析组成），发现多个观察性研究结果并未被前瞻性、随机对照试验所证实。此外，并无前瞻性的头对头研究比较罗格列酮和吡格列酮的疗效，所有的对比研究均基于不同患者人群，不同试验设计的Meta分析。委员会最终以20：12的投票通过罗格列酮继续在市销售的决议，但在安全性方面给予了明确的黑框警示。“压垮骆驼的最后一根稻草”并非上述证据，而是欧盟药品监管机构在未提出额外证据的情况下，决定在欧洲暂停销售罗格列酮。

FDA并未要将罗格列酮“一棒子打死”，而是决定重新裁定RECORD研究结果。裁定的结果却再次证实，罗格列酮与二甲双胍和磺脲类药物相比，在心血管住院和心血管死亡的风险（包括因心脏病发作、慢性心力衰竭或卒中导致的住院或死亡），以及心肌梗死发生风险方面均无差异。

吡格列酮 TZD 家族的另一个成员——吡格列酮在PROactive研究中的表现也十分抢眼，在有卒中和心肌梗死病史的患者中，吡格列酮能减少卒中和心肌梗死复发率。但是，吡格列酮的命运同样坎坷，除了增加心衰风险之外又增加了一个膀胱癌的风险。然而PROactive 6年观察性随访研究表明，一直应用吡格列酮和曾用其他TZD类药物又改用吡格列酮的患者，死亡率和大血管事件发生率最少。与安慰剂相比，吡格列酮也并未增加膀胱癌风险。5年和8年的队列分析显示，之前观察到的服用吡格列酮>2年则膀胱癌风险显著上升的趋势在8年分析中不复存在。研究者认为，在2型糖尿病患者高死亡率的情况下，吡格列酮导致膀胱癌风险须与其获益综合考虑，应在保证获益前提下，只限制用于血尿和膀胱癌患者。

抓住主要矛盾 深入研究逐个击破

临床是否应用以及如何应用TZD被众多结果不一致的临床研究搞得扑朔迷离。笔者认为首先应明确的几个问题：（1）糖尿病治疗能否离得开胰岛素增敏剂？（2）二甲双胍能否单独撑起这片天？（3）有无更好的药物能取代TZD？（4）DeFranzo教授提出的基于病理生理的糖尿病治疗模式，即生活方式+三药联合（TZD＋二甲双胍+艾塞那肽）是否仍然合理？

不仅如此，还有另外一些问题也需仔细思考和作出判断：（1）如何对待有缺陷的药物？完全抛弃的后果是利者再无利，弊者永无弊？避开高危群体继续使用的后果是否利者仍存利，弊者远离弊？（2）到底何种临床研究更具说服力？（3）针对高龄、高危人群的研究结果能否随意外推至全体人群？（4）基于不同质量的Meta分析结果，应如何抉择？

上述问题一直在考验全球的糖尿病领域研究者、临床医生和政策制定者的智慧、耐心和判断力。


上海长征医院内分泌科石勇铨教授

综合权衡利弊 合理给药剂量与疗程

TZD从机制、疗效、持久性和低血糖风险小等方面评价具有综合优势，但由于存在很多安全隐患，应在医生的指导下，根据患者性别、年龄及身体状况等权衡用药利弊后正确合理使用，以实现安全、有效控制糖尿病。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征，同时也在糖耐量异常、肥胖、高血压、血脂异常等病理生理过程中发挥着重要作用。

胰岛素增敏剂是降糖药物研发的重要成果。自1982年日本发现环格列酮以来，胰岛素增敏剂——TZD类药物已相继开发出一系列代表药物，包括一代的曲格列酮，二代的罗格列酮和吡格列酮等。曲格列酮由于肝毒性大，在2000年已停止使用。

罗格列酮和吡格列酮未发现明显的肝毒性，经RESULT、ADOPT、DREAM、PRISCOPE和PROactive等多项临床研究证实，罗格列酮和吡格列酮均可有效改善糖尿病患者胰岛素抵抗状态，是一类降糖作用确切的药物。

但吡格列酮的临床前研究发现，吡格列酮达临床血药浓度水平时，大鼠的膀胱癌发生率升高。另外， PROactive研究结果亦表明，接受吡格列酮治疗的患者发生膀胱癌的比例较对照组高。目前，一项为期10年的观察性研究正在KPNC健康计划成员中进行，5年中期分析显示，随着吡格列酮用药剂量和用药时间的增加，膀胱癌发生风险也上升，暴露时间达24个月患者的升高风险已具有统计学意义。虽然随后的8年中期分析并未发现曾使用和长时间使用吡格列酮患者的膀胱癌风险升高，且针对此问题的PROactive研究 6年观察性随访和I3数据库回顾性队列分析也均显示，吡格列酮未增加所有恶性肿瘤和膀胱癌风险，但上述问题尚待进一步观察。

法国已从2011年7月11日开始禁止新处方吡格列酮，正在使用的患者不要求中止治疗，但应咨询医生调整治疗方案。FDA也在进行吡格列酮安全性审查。

2007年，心血管病专家Steven E. Nissen等在《新英格兰医学杂志》发表了对42个临床试验数据所进行的Meta分析。结果显示，罗格列酮显著增加糖尿病患者的心血管病发病和死亡风险。此后，2009年公布的RECORD研究及BARI 2D研究认为，罗格列酮并不增加心血管风险，但罗格列酮对心血管安全性的影响仍需要更具说服力的证据。此外，亦有多项临床研究发现，罗格列酮会导致血总胆固醇、低密度脂蛋白的含量增加，以及增加老年女性患者肢体骨折发生风险。

目前，罗格列酮说明书已被要求增加“本品禁用于有心衰史和心脏病史的患者，骨质增生或有非外伤性骨折病病史的患者及严重血脂异常的患者”、“65岁以上老年人慎用”等警示内容。