《中国肿瘤相关性贫血共识》解读

——贫血患者比例37.3%  严格控制输血  规范使用促红细胞生成素

哈尔滨血液病肿瘤研究所  马军

2010年，经过五年的多次修改，肿瘤相关性贫血专家共识在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识，引起国内血液肿瘤学专家的瞩目。笔者根据对共识的理解，进行解读供同行参考。

肿瘤相关性贫血（CRA）是恶性肿瘤最常见的伴随疾病之一。恶性肿瘤除原发肿瘤以外易见贫血、血栓、骨转移等合并症。CRA的产生是由多种原因所引起的，主要包类两类因素：肿瘤方面的因素（如：失血、溶血、骨髓受侵）或针对肿瘤治疗方面的因素（如：化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）。

目前国际上已有一些针对肿瘤相关性贫血的治疗指南或共识，但是国内尚无肿瘤相关性贫血的临床治疗指南和共识，特别是促红细胞生成素（EPO）治疗肿瘤相关性贫血的临床使用指南。虽然在原则上可参照国外相关治疗指南（或共识），但由于国情和经济状况的不同，加之还存在一些认识和应用上的差异。而且，根据最新研究，EPO治疗肿瘤相关性贫血的临床实际应用尚存在一些争议。因此，十分有必要制定适合中国国情的《肿瘤相关性贫血治疗共识》（以下简称《共识》），并以此来指导相关的临床工作和研究。

本共识的制定与其他肿瘤学共识制定的基本原则相似，主要基于目前国内外针对肿瘤相关性贫血研究的进展和相关研究数据，同时参考国外已有的肿瘤相关性贫血的治疗共识。



解读一 了解肿瘤相关性贫血流行病学

肿瘤相关性贫血是各国肿瘤学者关注的常见肿瘤的并发疾病，美国ASCO在2000年总结的45个肿瘤中心21000例肿瘤患者资料显示，初诊时血红蛋白（Hb）<10.0 g/dL者比例为27.9%，而化疗及放疗后贫血（Hb<10.0 g/dL）发生率为62%。欧洲癌症贫血调查组（ECAS）对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。患者接受贫血治疗时Hb平均为9.7 g/dL，而贫血治疗率达89%。调查显示约54%的肿瘤患者初诊时发生各种不同贫血，在贫血治疗中有17.4%应用EPO，15%接受输血治疗，7%接受口服铁剂治疗。

日本血液和肿瘤学会于2000年共调查了42000例恶性肿瘤患者（不包括血液肿瘤），初诊时Hb<10.0 g/dL患者占21.2%，Hb<11.5 g/dL患者占23.6%，总和为43.8%，化疗后引起贫血发生率为34.6%，贫血治疗病例占90%。应用EPO治疗54%，输血治疗19.2%，铁剂治疗为12.4%。

中国在1995~2006年由CSCO组织了一次对15家肿瘤及综合医院2034例实体瘤回顾性的调查（不包括血液淋巴肿瘤），其中胃癌占54.6%，非小细胞肺癌占24.6%，小细胞肺癌占18.6%，其他肿瘤占2.2%。性别构成：男性58.9%，女性41.1%。肿瘤分期：Ⅰ期25.3%，Ⅱ期12.8%，Ⅲ期33.3%，Ⅳ期20.4%，无明确分期12.2%。抗肿瘤治疗情况：化疗占71%，放疗占25.3%，同步放化疗占6.9%，无治疗者占10.6%。

调查初步结果显示，贫血患者比例为37.3%，其中轻度贫血为21.3%，平均Hb为（11.09±0.58）g/dL，中度贫血9.3%，平均Hb（9.12±0.58）g/dL，重度贫血6.6%，平均Hb（6.68±1.09）g/dL。

我国贫血患者比例和欧洲调查结果相似，轻度贫血患者比例（21.3%）较欧洲稍低（29.3%），但是重度贫血患者比例（6.6%）较欧洲高（1.3%）。中国肿瘤贫血调查初步结果显示，在实体肿瘤中，女性患者贫血比例（41.4%）高于男性（34.3%），差异有统计学意义。在实体肿瘤中，胃癌患者重度贫血的比例最高，和其他瘤种比较，差异均有统计学意义。各瘤种有相似的贫血程度分布。

完整记录化疗和贫血状况的患者有435例，对这部分患者贫血状况随化疗周期的变化进行分析发现，基线无贫血患者比例为64.4%，贫血患者35.6%，随着化疗的开展，贫血患者比例逐渐增加，到化疗第4周期后，贫血患者比例达到66.0%，而无贫血患者比例为34.0%。这一结果与欧洲贫血调查相似。

综述欧美、日、中国家恶性肿瘤相关性贫血的调查结论，初治恶性肿瘤贫血的发生率为27~56.4%，治疗相关贫血为54%，而采用输血治疗比例明显下降，而应用EPO+铁剂治疗者明显增多。

 

解读二 认识肿瘤相关性贫血

肿瘤相关性贫血分级和分类

贫血是指外周血中单位容积内红细胞数（RBC）减少或Hb浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧。肿瘤相关性贫血主要是指在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。肿瘤相关性贫血发生的原因是多方面的，包括肿瘤本身所致、机体的营养吸收障碍以及肿瘤患者接受长期、多种治疗所致。

贫血的分级和分类，大约有欧洲版ESMO（法国、意大利、德国、西班牙）和英国版。美国国立癌症研究所（NCI）版，亚洲仅有日本JSMO版。而在2008年WHO公布了贫血分级标准。国内中华血液学会2004、2009年发布了贫血诊断标准。由于各个版本有差异，比如NCI分级标准较松，而WHO又较严，中国由于没有循证医学，仅参考了这两个标准建立了此标准。现就这个标准分级和分类进行分析。

这三个标准还是比较接近的，而意大利有着较严格的输血指南，Hb<6.0 g/dL才能输血，也就是分级3~4级重度贫血才能输血，美国NCI规定中度贫血即可输血，而中国至今还没有输血标准，有的中心Hb<8.0 g/dL~6.0 g/dL可输血，现卫生部正在出台相关输血标准。

肿瘤相关性贫血病因学分类

WHO 2008年恶性肿瘤相关贫血的分类，将原发病所致贫血和治疗导致肿瘤相关性贫血分为两种。肿瘤相关的出血，肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤及肿瘤相关的各种细胞因子对骨髓造血功能的影响都会引起肿瘤相关性贫血。多数情况下此型贫血是增生性、正常红细胞、正色素性的贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。近年来，肿瘤本身所致的慢性病性贫血（ACD）越来越引起重视。ACD是由炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-?酌）介导，抑制EPO的生成，抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖。ACD患者血清铁水平低下，而骨髓铁储备充足，说明是铁的利用障碍而非铁缺乏。这些贫血患者一般在初诊是就有贫血表现，一般这类患者必须治疗后或治疗同时进行抗贫血治疗，提高肿瘤的完全缓解率和正常生活质量。

化放疗可导致肿瘤相关贫血。骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应，细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是导致肿瘤相关性贫血的一个重要因素，新的化疗药物的开发及化疗药物的联合应用使贫血问题在临床上日渐突出。这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还可造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性EPO减少而引起贫血。

化放疗是造成骨髓抑制和营养合成障碍的最主要原因之一，在化放疗中约50%患者出现贫血，这类患者必须边治疗边抗贫血。本共识有一点缺陷，由于恶性肿瘤的靶向治疗进展特别迅速，如抗血管生成抑制剂、信号传导小分子抑制剂、单克隆抗体等治疗中，有不少患者出现贫血，主要是抑制了骨髓微环境对血细胞的释放，细菌、霉菌、病毒感染增多而造成的贫血，这一类靶向治疗引起的肿瘤相关性贫血还未写入《中国肿瘤相关性贫血共识》中。美国2011年ASCO将建立指南，待修改后进入此共识。

肿瘤相关性贫血可根据红细胞形态学分为小红细胞贫血、正常细胞性贫血、大细胞性贫血三种，血液学医生对此分类很熟悉，而肿瘤专科医生仍不太清楚，对这些分类必须牢记。

 

从上表中的分类，肿瘤医生须记住小细胞贫血MCV减小（MCV<80 fl），红细胞体积变小；正常细胞性贫血MCV正常（MCV 80~100 fl），红细胞体积正常；大细胞性贫血MCV增大（MCV>100 fl），红细胞体积变大。网织RBC是红细胞生成破坏的主要指标，网织RBC减少一般为骨髓抑制，多见于化疗所致或肿瘤转移。也有部分为缺铁。网织RBC增多，提示溶血，如化疗（氟达拉滨等）或肿瘤产生自身抗体所致。

解读三 注意肿瘤相关性贫血临床特征

肿瘤相关性贫血的患者大约占45%，本共识中较少对这一部分进行综述，一般肿瘤患者以贫血为首发症状的主要是血液肿瘤，如白血病贫血率为76%，骨髓瘤为86%，淋巴瘤为21%，而恶性实体瘤贫血发生率10%~50%不等。要重视贫血的临床特征，出现贫血的临床特征时必须重视是否有恶性肿瘤出现，特别是儿童和老年人。这些贫血的临床特征应受到肿瘤医生的重视。

肿瘤相关性贫血 与患者生活质量密切相关

肿瘤相关性贫血与患者生活质量的关系密切。目前多项研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是导致肿瘤患者生活质量（QoL）下降的重要因素。另一方面，多项临床研究也发现对于已出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后的患者生活质量也随之改善。Littlewood等的随机研究表明，EPO-α治疗组较安慰剂组合并贫血的肿瘤患者的生活质量明显改善。在这项研究中应用了3个QoL量表：线性模拟自我评价量表（LASA）、癌症治疗功能评价系统中的贫血生命质量测定量表（FACT-An）和健康调查问卷简化版（SF-36）。LASA是患者进行自我评价的量表，刻度为8 mm，主要测定体能状态、日常活动能力和总体QoL。FACT-An是一个问卷调查表，包含了55个与肿瘤相关的项目，其中包括乏力相关性贫血的子量表。SF-36是一个含有11个项目的量表，主要评价生活质量中的脑力与体力因素，但不仅限于肿瘤患者使用。研究中采用EPO-α治疗贫血患者组用LASA量表（体能状态，P＜0.01；日常生活能力，P＜0.01；总体QoL，P＜0.01）和FACT-An量表（P＜0.01）评估时，相对于对照组QoL分数明显提高。SF-36量表评价结果也有类似的提高。肿瘤相关性疲乏和贫血普遍存在，而且疲乏和贫血是相关的，并严重影响（QoL），这就是为什么疲乏和贫血治疗已成为癌症治疗的重要组成部分。

肿瘤相关性贫血 与乏氧和抗肿瘤治疗息息相关

肿瘤相关性贫血会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后。乏氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，这一过程是通过增加热休克蛋白的水平，或者通过与能够降低肿瘤内凋亡潜力或增强增殖潜力相关的细胞数量实现的，而这两者和放射抗拒皆有联系。肿瘤氧分压低于25~30 mmHg时，放射敏感性明显下降。乏氧也可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药，例如抑制细胞增殖，乏氧导致药物细胞毒性下降和组织酸中毒，并伴随糖酵解率增高。而且，乏氧应激蛋白和凋亡潜能缺失也能产生对化疗药物耐药。

 



解读四 掌握肿瘤相关性贫血治疗策略

肿瘤相关性贫血的治疗是极其重要的，肿瘤科医生必须遵循这一共识和指南对肿瘤相关性贫血的患者进行治疗。

输血治疗需严格控制

多年来，输注全血或红细胞是治疗肿瘤相关性贫血的主要方式，其主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效的患者，且较EPO治疗成本低。

然而，输血治疗肿瘤相关性贫血的缺点也比较多（表3）。首先，反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。其次，20世纪80年代输血性病毒感染引起关注，虽然筛选和相关技术已取得重大进展，输血安全与过去相比已得到明显改善，但输血仍然存在感染的风险，输血后肝炎是输血后常见传染病之一，发生率居输血相关疾病之首。我国属肝炎高发区，输血后肝炎是临床输血治疗面临的严峻问题；目前流行病学调查资料报道，义务献血者人群乙肝检出率在10%左右， HCV 检出率在2%左右。

输血由于较常出现免疫反应，铁增多损害心肝，病毒发生等弊仍大于利，因此要严格控制输血率，在欧美Hb<6.5g/dL以下才能输血，但是对恶性肿瘤发生的大出血（消化道出血、肺出血、肿瘤出血）造成的休克应进行快速输血治疗抢救生命。

促红细胞生成素（EPO）治疗肿瘤相关性贫血可减少输血要求

EPO从上世纪90年代初已成为治疗肿瘤相关性贫血的重要方法之一，可减少输血相关的副作用并发症，在1985年~2005年共有36项随机对照临床研究，共观察了23284例病例，全部病例应用了EPO治疗，EPO的使用减少了输血需求。

从上世纪90年代开始，促红细胞生成素类药物（ESA）治疗成为治疗肿瘤相关性贫血的最重要方法。

EPO是临床上最常用也是研究最多的ESA类药物。EPO治疗的主要优点是符合正常生理、可明显改善生活质量、可用于门诊患者及耐受性好（表4）。

目前认为，EPO和输血均为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，但是，EPO治疗的主要目标是减少输血。较多循证医学资料提示，EPO治疗贫血可改善生活质量，使输血需求下降。2005年，Bohlius等报道了一项Meta分析结果，回顾了从1985~2001年进行的对比用与不用EPO（或Darb-EPO）的27项随机对照临床研究，病例总数为3287例。结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.67，95%CI 0.62~0.73），提示EPO的使用使输血需求明显下降。2006年，研究者又更新了EPO治疗肿瘤相关性贫血研究的Meta分析结果，回顾了从1985~2005年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的57项随机对照临床研究，病例总数为9353例。其中42项研究（6510例）分析显示， EPO的使用明显减少了输血需求，（HR=0.64）；对Hb<12g/dL的患者，22项研究（4307例）的分析显示，Hb改善明显（HR =3.43）；对生存的影响的42项研究（8167例）的分析显示风险比为1.08。提示EPO可明显减少输血的需求，对生存无影响。

EPO治疗与输血治疗的风险与获益的研究解读

ENHANCE研究：EPO治疗放疗导致贫血

2003年Henke等报告的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究（ENHANCE研究），共入组351例肿瘤患者（包括口腔癌、口咽癌、喉咽癌和喉癌）。入组患者Hb值：女性<12 g/dL，男性<13 g/dL；所有患者均接受放疗，其中完全性和镜下不完全性切除的患者接受60 Gy放疗，肉眼所见的不完全切除的患者接受70 Gy；171例接受皮下注射安慰剂，180例皮下注射EPO-β 300 IU/Kg，一周3次，从放疗前10~14天开始持续至放疗结束。结果显示，EPO治疗组无进展生存期（PFS）、无局部进展生存期和总生存期均比安慰剂组差（P值分别为0.0008、0.007和0.02 ）。进一步的分析显示，该研究在患者分组和方案执行中存在问题。首先，治疗组与对照组患者的分组特征不平衡。治疗组与对照组的吸烟率分别为66% 和53%；在下咽癌组，Ⅳ期患者比例不同，分别为85% 和70%；下咽癌组的吸烟率也有差异，分别为55% 和40%。其次，EPO预防性使用（Hb<12~13 g/dL） 使Hb的水平升得太高，第9周EPO治疗组平均Hb达15.4 g/dL，对照组为12.9 g/dL。另外，40％的患者未按标准治疗而剔除，EPO组可用于分析的比例仅为56.1%（101/180例），对照组66.1％（113/171例）。

近年放疗相关贫血EPO治疗指南规定男性<11.5 g/dL，女性<11.0 g/dL时，才可以应用EPO治疗，一般不做预防性贫血治疗，主要为防止这些恶性肿瘤患者由于Hb增高而发生血栓并发症增加死亡率。

BEST研究：EPO预防化疗导致贫血

2005年Leyland等报告的BEST研究是一项随机、安慰剂对照临床研究，共入组939例转移性乳腺癌患者（Hb≥13 g/dL）。Hb靶目标值为12~14 g/dL。结果显示，EPO组1年生存率为70% ，安慰剂组为76% （P=0.017），EPO组在前4个月死亡风险增加；疾病进展率较高（6% vs. 3%）；血栓形成率较高（1% vs. 0.2%）。本项研究的转移性乳腺癌患者中绝大多数患者在治疗开始时无贫血，通过使用EPO，可维持高Hb水平，但可能导致生存期下降。

对于该项研究，也有其他的研究者提出质疑。例如治疗组和对照组患者的特征不均衡，在BEST研究中，治疗组与对照组PS>0患者的比例分别为68%和52%；Ⅲ和Ⅳ期患者的比例分别为42%和37%。该研究中EPO预防性使用（Hb<12~13 g/dL） 使Hb的水平升得太高（整个研究中治疗组59%的患者Hb维持在12~14 g/dL水平），这可能是治疗组患者生存期较短的一个主要原因。所以必须规定Hb男性<11.5g/dL， 女性<11.0g/dL这个标准，如无贫血患者不应进行预防性治疗，以减少血栓形成增加死亡风险。

荟萃分析：ESA类药物与肿瘤患者死亡率

发表于2009年5月的《theLancet》杂志上的一项荟萃分析，纳入53项试验，总计对13933例癌症患者的数据进行了分析。分析结果显示，1530例患者在活动期研究阶段死亡，总计死亡4993例。红细胞生成刺激类药物增加了活动期研究阶段的死亡率[汇总风险比（cHR）=1.17，95%CI 1.06~1.30]和恶化总生存率（HR＝1.06，95%CI 1.00~1.12），各试验之间很少有异质性（活动期研究阶段的死亡率：I2= 0，P =0.87；总生存率：I2= 7.1%，P=0.33）。再将10441例化疗患者纳入了其中38项试验中。活动期研究阶段死亡率的cHR为1.10（95%CI 0.98~1.24），总生存率的cHR为1.04（95%CI 0.97~1.11）。几乎没有证据表明，给予不同抗癌治疗的患者在各试验之间存在差异（相互作用的P值为0.42）。

但医学界对此荟萃分析的临床试验纳入标准存在着很大的质疑。其中，只有53％的试验有安慰剂对照；只有30％的试验有随机抽样步骤；只有70％的试验是已经完成的。在纳入的全部试验中，有4％的试验提前终止，有26％的试验尚未完成。由于以上的临床试验纳入偏差，将会直接导致整个荟萃分析的结果出现问题。

达依泊汀α（rEPO）治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析

此荟萃分析发表于2009年6月，分析的结果显示，达依泊汀α不增加死亡率（HR=0.97，95%CI 0.85~1.10），也未对无进展生存时间（HR=0.93，95%CI 0.84~1.04）和疾病进展时间（HR=0.92，95%CI 0.82~1.03）产生影响。但如同预期的一样，达依泊汀α能增加血栓事件风险（HR=1.57，95%CI 1.10~2.26）。总生存时间和无进展生存时间未受到基础Hb水平的影响，而似乎Hb达到>12g/dL或13g/dL的患者有更长的总生存时间和无进展生存时间。输血和依靠输血提高Hb的比率（14天时＞1 g/dL；28天时＞2 g/dL）与死亡和疾病进展风险增加相关，这在两个治疗组中均是如此；而对于没有输血的患者，Hb增加比率不会增加不良结果的风险。与安慰剂相比，达依泊汀α能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。

同时，此荟萃分析还指出了上面两个荟萃分析所存在的问题：荟萃分析的临床研究纳入标准不严格，致使其存在许多无效病例数据，导致得出阴性结果。

上述的学术争论提示：可以将EPO应用于治疗肿瘤相关性贫血，可以减少因为贫血而导致的输血需求，同时也可以提高患者的生活质量。但为了保险起见，不主张在肿瘤患者没有贫血时或者未进行化疗放疗时预防使用EPO。同时，也建议进一步的研究，特别是EPO对于患者生存期、肿瘤无进展时间和肿瘤进展等方面的临床研究。

总体讲关于EPO治疗肿瘤相关贫血利大于弊，而必须遵循贫血治疗指南和共识，也就是在放化疗恶性肿瘤无贫血时不应该应用EPO进行贫血的预防性治疗。同时应严格对肿瘤相关贫血EPO治疗病例中，只要Hb已正常不需继续应用。同时对肿瘤相关贫血患者要注意血栓合并症。

EPO治疗肿瘤相关性贫血需关注血栓形成

恶性肿瘤患者血栓所致的死亡率已成为继肿瘤复发的第二位。各国肿瘤专科医生均对肿瘤并发血栓开始充分注意。肿瘤血栓有多种原因，但要对在应用EPO治疗肿瘤相关性贫血时是否进行抗血栓预防性治疗仍有争议。对于有血栓栓塞史、遗传变异、血液高凝状态、化疗前血小板计数升高、高血压、类固醇、长期制动、近期手术、多发性骨髓瘤的某些治疗、激素类药物等的高血栓因素的肿瘤患者必须进行血栓预防。

应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，应采用低分子肝素治疗，每日2000~4000 IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用1~2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗，参考2010版《NCCN肿瘤与血栓治疗指南》。

EPO治疗肿瘤性贫血铁补充是必须的

缺铁可分3个阶段：储铁缺乏（ID）、缺铁性红细胞生成（IDE）及缺铁性贫血（IDA），三者总称为铁缺乏症。缺铁性贫血诊断：（1）血清铁<8.95 μmol/L（50 mg/dL）；（2）血清铁蛋白<12 μg/L。一般轻度缺铁性贫血每周1次给予静脉铁100 mg，Hb上升至正常一般需2周左右，重度可每周1次给予静脉铁100 mg，共用4周，如Hb上升2g，可再连续给药，直至缺铁性贫血及状态恢复。在给予静脉铁之前应先做皮试，必须在医护人员监护下完成。一般选择肠道外铁剂补充（表5）。

 

结语

以上从多方面综述解读了肿瘤与贫血的关系，EPO治疗肿瘤性贫血的利与弊，补铁抗血栓是非常必要的。2007~2010年美国FDA的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）为EPO在肿瘤相关贫血专门组织了多次听证会。近20年来，由于对于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病病毒感染）明显下降，相比之下，过分地应用EPO来预防贫血的出现可能导致患者的生存期缩短。因此，美国ODAC指出，EPO应主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，应严格控制EPO的预防性使用。

而目前中国的情况则有所不同，输血导致病毒感染，主要是病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎病毒，这一情况应该引起关注。

——引自《医师报》