——新药收益喜人 策略渐趋完善
中国医学科学院阜外心血管病医院 颜红兵 首都医科大学附属北京安贞医院 宋莉
2010年，心血管介入相关抗栓治疗领域依旧没有停下前进的脚步，在很多方面都取得了新的成果与进展，但在某些热点问题上仍存在争议。
PCI围手术期抗血小板治疗
基因多态性与氯吡格雷疗效 藕断还是丝连
大量研究显示，氯吡格雷疗效存在较大个体差异，基因多态性在药物反应和临床预后中发挥重要作用。氯吡格雷代谢的关键途径中，CYP2C19基因多态性引人注目。研究显示，CYP2C19*1携带者对氯吡格雷的代谢功能完好，而CYP2C19*2和CYP2C19*3为氯吡格雷低反应的主要基因型，携带无功能基因（主要为CYP2C19*2）患者的主要不良心血管事件发生率明显增高。
2009年1月至2010年3月，FDA多次发布黑框警告，主要集中在氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）相互作用和CYP2C19基因多态性两方面。2010年3月发布的黑框警告提醒医生：由于基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下；目前已具备检测CYP2C19基因多态性的条件，低反应患者可考虑增加药物剂量或换药。
2010年的ESC大会上，加拿大Pare Guillaume教授报告的研究得出不同结论，研究样本来自大规模随机试验CURE和ACTIVE，入选超过6000例NSTE-ACS和房颤患者，按CYP2C19的常见三个等位基因位点（*2、*3、*17）进行基因分型，比较氯吡格雷的疗效和安全性。包括5059例NSTE-ACS患者的CURE试验显示，无论基因表型如何，氯吡格雷与安慰剂比较均显著降低主要终点事件。携带无功能等位基因的杂合子或纯合子，氯吡格雷与安慰剂相比均可获得心血管保护作用，终点事件发生率分别为8.0% 和11.6%；无功能等位基因非携带患者，两组心血管事件分别降低9.5%和13.0%；携带功能增强等位基因患者可从氯吡格雷治疗获得更大益处。包括1156例房颤患者的ACTIVE研究证实，无论氯吡格雷反应还是出血并发症方面，均未显示在与代谢表型、功能丧失或增强等位基因存在交互作用。因此对于ACS或房颤患者，无论CYP2C19基因型如何，均一致显示氯吡格雷的有效性。
目前是否应对氯吡格雷服用者常规进行基因测定存在较大争议：（1）基因检测的可靠性、特异性和可重复性不确定；（2） 除CYP2C19*2外，还存在CYP2C19*3、*4、*5、ABCB1等基因变异类型；（3） 费用高昂；（4）并非携带无功能基因者均存在低代谢低反应，CYP2C19*2对氯吡格雷低代谢的预测价值仅12%～20%；（5）目前并无足够证据支持依据基因检测结果的个体化抗栓方案可改善临床预后；（6）血小板功能检测等其他更简便手段同样具预后评估价值。2010年6月，ACCF/AHA针对FDA警告发表的联合声明强调，鉴于目前证据有限，不建议所有氯吡格雷服用者常规行基因检测，现行抗血小板治疗指南仍是治疗的基础。在得出“普遍行基因分型”的最终结论前，医生应充分认识基因多态性所致的氯吡格雷个体差异，可考虑通过基因检测为中高危患者制定更理想的抗栓方案。
PRO-GR研究显示，对于PCI术后高血小板反应患者，普拉格雷（10 mg/d）比大剂量氯吡格雷（150 mg/d）的血小板抑制更佳，对携带至少1个功能缺失等位基因患者的效果更理想。PLATO遗传学亚组研究显示，在所有CYP2C19和（或） ABCB1基因型患者，替卡格雷预防心血管死亡、心肌梗死和卒中的获益优于氯吡格雷；CYP2C19 和（或）ABCB1基因多态性影响氯吡格雷疗效，但对替卡格雷治疗无影响。2010年公布的ESC/EACTS 心肌血运重建指南建议，新型抗血小板药物普拉格雷（NSTE-ACS：Ⅱa/B；STEMI：Ⅰ/B）和替卡格雷（均为Ⅰ/B）获推荐，为部分氯吡格雷“抵抗”患者提供了新选择。
氯吡格雷联合PPI 锦上添花还是得不偿失
临床医生应结合患者的临床特点综合权衡抗血小板疗效与出血风险，制定个体化防治措施。目前PPI不良影响尚不明确，高危患者应用PPI仍是合理之举。
近期的回顾性研究提示，奥美拉唑通过抑制CYP2C19可削弱氯吡格雷的抗血小板活性。2009年1月，FDA首次警告氯吡格雷代谢的个体差异，而造成个体差异的机制与基因和其他药物的相互作用有关。2009年11月，基于几项回顾性研究结果，FDA再次明确建议应避免氯吡格雷联用PPI奥美拉唑和艾索美拉唑，因为其均可能影响氯吡格雷的代谢及疗效。同样，EMEA也于2009年5月发出警告，建议氯吡格雷的正式产品信息应修改为“中止联合应用PPI和氯吡格雷”。
FAST-MI、TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44等研究却显示，氯吡格雷的抗血小板临床益处不受PPI影响。COGENT研究也证实，氯吡咯雷联用PPI与不良心血管事件无关。这是首个回答相关问题的前瞻性随机对照研究，尽管提前终止，但与之前的回顾性分析及事后分析相比更具说服力。
探索最佳氯吡格雷方案
药代动力学研究表明，氯吡格雷负荷量600 mg的最大血小板聚集抑制作用强于300 mg，而且起效更快。那么PCI术前氯吡格雷负荷量是否更多才好？CURRENT OASIS 7研究入选25087例行早期PCI的ACS患者，随机给予双倍剂量氯吡格雷治疗（负荷量600 mg，150 mg/d治疗7天，75 mg/d维持至1个月）和标准剂量（负荷量300 mg，75 mg/d维持至1个月），比较疗效与安全性。结果显示，与标准剂量相比，双倍剂量氯吡格雷可降低PCI术后缺血事件风险（图1），两组严重出血发生率无显著差异。因此，目前国内外PCI指南倾向于PCI术前给予氯吡格雷负荷量600 mg。RELOAD研究将氯吡格雷负荷剂量提高到900 mg，实验室指标显示了更强的血小板聚集抑制作用，不增加出血事件，但临床获益并未增加。目前国内推荐的剂量均是参照欧美用量，但对于亚洲人，剂量可能偏大。因此我们迫切需要亚洲人尤其是中国人的循证医学证据。
双联抗血小板的疗程与停药策略
双联抗血小板治疗是一把“双刃剑”。所有患者均接受长达1年的双联抗血小板治疗无疑将增加出血风险和医疗成本，通过危险分层实现个体化治疗或是出路。
2009年AHA发布的PCI及STEMI指南建议，无论植入BMS或DES，抗血小板治疗（氯吡格雷75 mg/d或普拉格雷10 mg/d）均应维持1年（Ⅰ）；对于植入DES患者，考虑维持15个月（Ⅱb）。面对晚期和极晚期的“小概率”事件，多久的双联抗血小板治疗可获得最佳效益/风险平衡，一直是备受有争议的问题。
近期研究发现，中断氯吡格雷治疗仅是6个月支架血栓的强有力预测因素。2010年ACC会议上韩国学者公布的DES-LATE随机试验得出与以往研究近乎相反的结论。该研究由REAL-LATE和ZEST-LATE两个临床试验组成，入选2701例植入DES的患者，所有患者在随机分组前已接受双联抗血小板至少12个月，一组继续双联抗血小板治疗，另一组单用阿司匹林。结果发现，双联抗血小板组的两年MI、脑卒中和全因死亡复合终点有升高趋势（1.2% vs.1.8%，P=0.051），两组的TIMI出血发生率相似（0.2% vs.0.1%,P=0.35）。研究者认为，DES植入12个月后继续双联抗血小板与单用阿司匹林治疗对降低心原性死亡或心血管事件无更多获益。
多数专家认为，6个月内中断双联抗血小板与支架内血栓密切相关，但随时间延长，相关强度可能逐渐减弱。因此通过危险分层进行个体化治疗或有益：单支病变的低危患者，6个月的双联抗血小板治疗或足矣；部分高危患者（如糖尿病、ACS、左主干病变、严重动脉粥样硬化负荷等），需适当延长治疗时间。正在进行的ISAR-SAFE研究计划入选6000例DES植入患者，在双联抗血小板治疗6个月后随机接受氯吡格雷或安慰剂治疗6个月，停药后随访3个月，可能为DES术后双联抗血小板治疗的最佳疗程提供新依据；新一代的DES正在改写晚期支架血栓风险；新型抗血小板药物普拉格雷和替卡格雷可进一步降低ACS患者的支架血栓发生率，均为预防支架血栓带来新希望。
抗血小板药物抵抗与血小板功能检测
抗血小板药物反应存在多样性，个体差异很大，因此对口服抗血小板药物患者（尤其高危患者），血小板功能检测非常重要。由于缺乏针对不同目的和抗血小板药物的最佳检测方法及界值，无评估抗血小板药物抵抗患者更改药物的安全性、有效性及效价关系的大规模随机临床研究，所以血小板功能检测很难进入临床指南。指南唯一提及的是，对于支架血栓高危患者（如左主干病变），如血小板聚集抑制率<50%，氯吡格雷可增至150 mg/d（Ⅱb/C）。
至少7项单中心观察研究证实，VerifyNow P2Y12血小板功能试验测得的残余血小板反应性与PCI术后不良心血管事件相关。GRAVITAS研究是首个通过即时血小板功能检测调整抗血小板治疗以改善DES植入患者预后的大规模随机双盲多中心试验。入选患者覆盖美国和加拿大80%地区的医院，筛查5429例择期或紧急PCI术（植入DES）前使用氯吡格雷的稳定或不稳定性冠心病患者，41%具有较高残余血小板反应性。PCI术后12～24 h采用VerifyNow P2Y12试验测量残余血小板反应性，将PRU≥230的患者随机分为大剂量（负荷量600 mg，150 mg维持6个月）和标准剂量氯吡格雷组（负荷量300 mg，75 mg维持6个月）。结果显示，两组主要有效性终点无显著差异，GUSTO严重和中度出血及任何GUSTO出血无显著差异（图2），但大剂量氯吡格雷组30天持续残余高血小板反应显著低于标准剂量组（62% vs. 40%，P<0.001）。该结果不支持在PCI术后通过单一血小板功能试验而让高残余反应的低危患者接受大剂量氯吡格雷治疗。
不同血小板功能检测只能从某一侧面反应血小板功能，将预测血栓事件作为评价标准可能是未来方向。新型抗血小板药物（普拉格雷和替卡格雷）已逐渐成为氯吡格雷“抵抗”患者的新选择。
PCI术中的抗凝药物及剂量选择
STEMI直接PCI：静脉依诺肝素明显改善缺血预后
迄今为止，普通肝素（UFH）仍是STEMI直接PCI的传统用药，而直接PCI期间应用低分子肝素的证据很少。2010年ESC会议公布的ATOLL研究入选4个国家、43个分中心的910例STEMI患者，行冠状动脉造影前随机分为依诺肝素组（0.5 mg/kg，无抗凝监测和剂量调整）和UFH组（合用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂时剂量50～70 U/kg，不合用时剂量70～100 U/kg）。研究者根据实际情况决定动脉入路、植入支架、支架型号和IABP应用，68%患者选择桡动脉入路，75%接受GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，2/3服用大剂量氯吡格雷。结果显示，依诺肝素组一级终点发生率从34%降至28%（P=0.07），二级终点发生率显著降低（11.3% vs. 6.7%，P=0.02），经典缺血三组合（死亡、再梗死和紧急血运重建）从8.5%降至5.1% （P=0.04）；两组非CABG相关严重出血和TIMI严重出血无显著差异；依诺肝素组临床净获益凸显（15% vs. 10.2%，P=0.03）。
ATOLL研究首次在直接PCI中头对头随机比较两种抗凝剂，尽管未能证实依诺肝素可显著降低一级终点，但其显著降低了二级缺血硬终点，同时表现出良好的安全性和较高的临床净获益。因此，直接PCI中应用依诺肝素不仅简便易行，而且可能进一步改善STEMI患者的预后。
NSTE-ACS：术前应用磺达肝癸钠，PCI术中建议标准剂量普通肝素
OASIS-5研究表明，磺达肝癸钠较依诺肝素可显著减少ACS-PCI患者的严重出血和死亡，但增加导管血栓风险。因此建议预防PCI时在血栓形成时辅以UFH，但最佳剂量尚未确定。比较术前应用磺达肝癸钠的高危NSTE-ACS患者PCI期间两种UFH剂量安全性的OASIS- 8研究为多中心、随机、Ⅲ期试验，入选2026例入院72 h内行PCI的高危NSTE-ACS患者，入院后均给予磺达肝癸钠2.5 mg/d，PCI术中随机接受低剂量（50 U/kg）或标准剂量UFH（85 U/kg，合用GPI时60 U/kg，监测ACT调整抗凝强度）。结果表明，两种UFH剂量组一级终点（PCI术后48 h内严重出血、轻微出血和穿刺部位严重并发症）无显著差异；低剂量UFH虽未减少严重出血，但使轻微出血减少60%；低剂量UFH组二级终点（术后48 h严重出血和30天死亡、MI和靶血管重建复合终点）呈增高趋势（2.9% vs.4.5%，P=0.058）；两组导管血栓发生率很低，分别为0.5%和0.1%。因此，对术前已接受磺达肝癸钠的NSTE-ACS患者，建议PCI术中接受ACT指导的标准剂量UFH。
低剂量普通肝素不增加择期PCI术后血栓事件
目前欧美国家指南推荐：UFH初始负荷量70～100 U/kg，根据ACT监测结果追加剂量；单次给予100 U/kg，不监测。ISAR REACT 3试验显示，PCI术中UFH （140 U/kg）临床净获益堪比比伐卢定，但出血风险更高。ISAR REACT 3A试验进一步比较UFH （100～140 U/kg）的疗效与安全性，入选2505例接受氯吡格雷且心肌标志物阴性的PCI患者，术中UFH负荷剂量为100 U/kg（低剂量组），无监测和剂量调整。与ISAR REACT 3研究中高剂量UFH（140 U/kg）的比较结果显示，低剂量组30天死亡、MI、靶血管急诊血运重建和严重出血复合终点发生率显著减少，主要归于严重出血减少。低剂量UFH与ISAR REACT 3试验中比伐卢定的临床结果相似。因此研究提示，减少PCI术中UFH用量简便安全，既可降低PCI术后出血风险，又不增加缺血事件，有可能影响我国的临床实践。
PCI/支架植入房颤合并ACS的抗栓策略
PCI围手术期暂停口服抗凝药物“有讲究”
既往认为，PCI术前应停用华法林，使围手术期INR低于1.5～1.8。指南建议，血栓栓塞风险高者中断口服抗凝期间应用UFH或低分子肝素（LMWH）进行桥接治疗。另一策略是调整华法林剂量达围手术期INR靶值 1.5～2.0，对预防整形外科手术脑卒中安全有效，但较低INR水平预防PCI或房颤相关脑卒中的效果有限。
传统药物是UFH，近期也采用LMWH或直接凝血酶抑制剂。研究显示，PCI期间采用不中断华法林策略替代肝素桥接治疗安全可行，可很好平衡出血和血栓并发症。另有研究纳入530例经股动脉行球囊扩张患者，围手术期华法林治疗性抗凝（INR2.1～4.8）的事件率最低，且不增加出血。PCI围手术期不中断华法林的优势：中断华法林常使INR波动较大，延长桥接治疗时间；重新给药时由于蛋白C和蛋白S抑制造成短暂促栓状态。临床往往过于强调不中断口服抗凝造成的致命性出血，实际上华法林的抗凝效应可被激活的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ或新鲜冰冻血浆迅速逆转。
目前认为，不中断口服抗凝药物替代桥接治疗的简化策略对血栓栓塞高危患者或更为适用。但对于血管穿孔风险较高的PCI术（如CTO病变），建议中断口服抗凝治疗。如采用不中断口服抗凝治疗策略，建议选择桡动脉穿刺途径。在择期或非急诊手术患者，口服治疗性抗凝（INR2～3）无需加用UFH。无论INR水平，STEMI患者均应接受中等剂量UFH（30～50 U/kg）。
口服抗凝治疗房颤患者：PCI/支架植入抗栓治疗专家共识
择期PCI （1）避免使用DES或限于下述临床和解剖情况：长病变、小血管、糖尿病等。房颤合并稳定性冠心病患者植入BMS后采用三联抗栓（口服抗凝药物+阿司匹林+氯吡格雷）1个月，植入DES后联合用药时间应延长（雷帕霉素支架至少3个月，紫杉醇支架至少6个月），之后根据个体患者的出血和血栓风险长期口服抗凝药物+氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（75～100 mg/d）12个月，可加用胃黏膜保护剂PPI、H2受体拮抗剂或抗酸剂（Ⅱa/B）。（2）口服抗凝治疗者存在中高危血栓栓塞风险时，优选不中断口服抗凝治疗策略，将桡动脉作为首选穿刺部位，即使在INR2～3的治疗性抗凝期间（Ⅱa/C）。（3）血栓栓塞高危患者如因手术需中断口服抗凝治疗超过48 h，给予UFH或LMWH（依诺肝素或达肝素）。许多患者短期中断口服抗凝治疗（INR接近治疗范围低限）可安全行PCI（Ⅱa/C）。（4）三联抗栓时需谨慎调整抗凝强度，INR靶值2.0～2.5（Ⅱb/C）。
NSTE-ACS （1）急诊通常予阿司匹林、氯吡格雷、肝素（UFH或依诺肝素）、比伐卢定或GPI。谨慎中断口服抗凝治疗，仅INR≤2时给予抗凝药物或GPI。避免使用DES或严格限于下述临床和解剖情况：长病变、小血管、糖尿病等。如血栓栓塞风险很高，不中断口服抗凝治疗可能是最佳策略，治疗性抗凝期间（INR2～3）桡动脉为首选穿刺部位（Ⅱa/C）。（2）尽可能缩短三联抗栓时间（3～6个月），出血低危患者可延长疗程，血栓高危患者需长期联用口服抗凝药物+氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（75～100 mg/d）12个月，可加用胃黏膜保护剂（Ⅱa/C）。（3）三联抗栓时需谨慎调整抗凝强度，INR靶值2.0～2.5（Ⅱa/C）。
直接PCI （1）房颤合并STEMI患者行直接PCI时，通常给予阿司匹林、氯吡格雷和UFH。血栓负荷重且INR<2时可考虑给予GPI。鼓励机械性清除血栓，如血栓抽吸。鉴于联合抗栓的出血风险，谨慎停用口服抗凝治疗（Ⅱa/C）。（2）尽可能调整围手术期肝素剂量达到治疗性ACT低值，即GPI时200～250 s，无GPI时250～300 s（Ⅱa/C）。（3）为避免手术出血，直接PCI时经桡动脉途径穿刺为最佳选择（Ⅱa/B）。（4）尽可能缩短三联抗栓时间（3～6个月），出血低危患者可延长疗程。更长期的治疗采用口服抗凝药物+氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（75～100 mg/d）12个月，可加用胃黏膜保护剂（Ⅱa/C）。
出血高危患者 治疗性抗凝（INR 2～3）时应选择经桡动脉途径穿刺。尽可能避免中长期治疗，DES仅用于长病变、小血管、糖尿病等。植入BMS后三联抗栓2～4周，而后口服抗凝药物单药治疗；植入DES后三联抗栓3～6个月，而后口服抗凝药物单药治疗。
——引自《医师报》
