——他汀安全性遭挑战，联合调脂是趋势，不同靶点新药研究成热点
解放军总医院老年科 叶平 边素艳
挑战一：他汀+贝特能否降低心血管剩留风险
ACCORD血脂研究再次印证了致动脉粥样硬化性血脂异常能引发血管剩留风险。尽管受试者中位LDL-C水平已降至2.07 mmol/L，具有致动脉粥样硬化性血脂异常比不具有致动脉粥样硬化性血脂异常患者的心血管事件发生风险升高达70%。
尽管当前动脉粥样硬化临床标准防治策略能有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压和血糖，但大多数心血管患者仍然存在发生剩留大血管事件与罹患微血管并发症的风险。
ACCORD血脂研究是迄今首个比较他汀与贝特联合与单用他汀对2型糖尿病患者大血管和微血管病变终点益处的大规模、多中心临床研究，平均随防4.7年。研究显示，非诺贝特和辛伐他汀联合治疗未能显著降低糖尿病患者主要终点事件（心血管死亡、非致死性心脏病或非致死性卒中的复合终点）的发生。而且，联合治疗也未减少单个终点的发生。研究还显示，具有致动脉粥样硬化性血脂异常患者发生心血管事件的绝对风险与既往有心血管病史者（18.1%）相近。
然而，在应用他汀治疗后LDL-C达标的2型糖尿病患者中，甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）接近正常者，非诺贝特与他汀联用未能带来额外的心血管获益；但对于有致动脉粥样硬化性血脂异常（TG≥2.31 mmol/L 同时HDL-C≤0.88 mmol/L ）的亚组，非诺贝特与辛伐他汀治疗可减少复合终点事件达31％，绝对风险降低4.95％。此外，与单用辛伐他汀相比，联合治疗组微量、大量蛋白尿发生率也显著下降。这一结果与以往HHS、BIP及FIELD研究一致，均证实贝特类调脂药物能带给致动脉粥样硬化性血脂异常患者更多心血管获益。
因此，对心血管风险较高的患者，如果在他汀治疗下，TG水平仍为2.3～4.5 mmol/L，最新指南都推荐使用贝特类药物。
挑战二：他汀在肝功异常患者的应用前景
GREACE研究证实了他汀对非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的益处，但对于高度怀疑肝炎病毒活动导致肝功能异常应谨慎处方。若有他汀明确适应证，应从小剂量开始试用并密切监测肝功能变化。必要时联合使用保肝药，但不推荐肝功能正常的患者使用他汀时预防性使用保肝药。
他汀类药物的肝脏毒性大大限制了其应用。虽然“中国成人血脂异常防治指南”明确指出，肝酶升高＜3倍正常上限者可以接受他汀治疗，然而肝酶轻度升高者（＜1.5倍正常上限）未用或停用他汀的现象屡见不鲜，甚至包括部分急性冠脉综合征患者。新近发表的GREACE研究事后分析表明，NAFLD导致的肝功能轻中度异常患者，长期接受他汀治疗不仅安全，而且还能改善患者肝功能，降低心血管事件的风险。
GREACE研究入选1600例LDL-C＞2.6 mmol/L的冠心病患者，其中437例患者基线存在轻中度肝功能异常（主要由NAFLD所致，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶或γ谷氨酰转移酶升高幅度＜3倍正常上限）。其中，227例接受了阿托伐他汀（平均剂量24 mg/d）治疗，210例未服用他汀。分析表明，接受他汀治疗者肝功能指标明显改善，而未服用他汀者肝酶进一步升高。同时，肝功能异常且接受他汀治疗者不良心血管事件发生率显著低于未接受他汀治疗者（相对风险降低68%）。而且，与接受他汀治疗的肝功能正常者相比，肝功能异常者接受他汀治疗后心血管获益更为显著。研究中不足1%患者因肝脏相关性不良反应而停用他汀，但两组退出率无显著差异。
GREACE研究首次证实，基线肝功能轻中度异常的NAFLD患者能从他汀治疗中获得最多心血管益处。其可能原因：NAFLD与动脉粥样硬化性心血管疾病具有许多共同的病理生理机制，如胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂代谢紊乱和脂质过氧化等，应用他汀不仅不会加重肝脏损害，反而具有潜在治疗作用。但由于是事后分析，而且样本量较小，所以存在局限性。此外，研究未能回答肝酶≥3倍正常上限者能否安全应用他汀的难题。
GREACE研究还提示，肝酶轻中度升高不应作为拒绝使用他汀的依据，若患者无肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和（或）凝血酶原时间延长等器质性肝损害证据，应积极充分地使用他汀治疗。但需要重视的是，此类患者在他汀治疗过程中应加强监测，密切观察肝酶变化，若无进行性升高（≥3倍正常上限），则应继续用药。对于治疗后肝酶迅速升高≥3倍正常上限的患者，应按指南建议予以减量或停药。必要时，根据患者个体情况，选择不同代谢途径和作用特点的他汀，提供个体化的他汀治疗方案。另外，γ谷氨酰转移酶是肝胆系统的代谢指标，其升高也不应成为处方他汀的障碍。
挑战三：CETP抑制剂再现契机
Anacetrapib抑制胆固醇酯转运蛋白（CETP）所产生的明显增多的大颗粒HDL，是否同样具有促进胆固醇逆向转运的作用？目前， CETP活性与心血管终点事件之间的关系还尚存争议，Anacetrapib抑制CETP活性可否降低心血管终点事件？这些都需更多研究证实。
虽然他汀类药物显著降低了心血管病事件和心血管性死亡，但仍有半数以上患者未能避免发生心血管事件，其中HDL-C低是主要原因之一。降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C可能是降LDL-C外的另一个治疗靶标。第一个CETP抑制剂Torcetrapib的临床试验——ILLUMINATE研究，由于显著增加心血管事件和全因死亡，与Torcetrapib增加血浆醛固酮水平，升高血压有关，即off-target效应，于2007年底提前终止。
2010年11月，《新英格兰医学杂志》发表的DEFINE研究随机双盲纳入1623例已接受他汀或其他类调脂药，且LDL-C已经达标的心血管病或心血管病高危患者，接受新型CETP抑制剂Anacetrapib（100 mg/d）或安慰剂。18个月随访结果显示，Anacetrapib可显著升高HDL-C水平138%，并显著降低LDL-C 40%。与Torcetrapib相比，Anacetrapib无升高血压和增加心血管事件的作用，亦未引起血浆醛固酮和电解质水平的变化。因而初步回答了人们最为关注的安全性问题。
由于DEFINE研究本身样本量较小，难以全面说明Anacetrapib的安全性和有效性，需要更大规模的临床终点试验确认其升高HDL-C的心血管保护作用。
挑战四：他汀对CKD是否安全有效
值得重视的是，SHARP研究表明，辛伐他汀+依折麦布并未加速肾脏疾病的进展，说明在CKD患者降胆固醇治疗的安全性，因此对肾病患者更加有利。但研究结果也未显示辛伐他汀+依折麦布联合治疗有延缓CKD向终末期肾病发展的作用。
慢性肾病（CKD）患者是心血管事件高危的特定人群之一，既往证据仅来自于小样本研究的亚组分析（如CARE、HPS研究），大部分肾功能受损的患者没有入选，或入选时已有冠心病存在，因此价值有限。而且，在终末期肾衰患者中进行的他汀治疗（4D和AURORA研究）得到的是阴性结果。
SHARP是迄今第一个降胆固醇治疗对CKD患者，不论其疾病严重程度如何，均有效的大型临床试验。该研究旨在评价辛伐他汀（20 mg）和依折麦布（10 mg）的复方片降胆固醇治疗对减少CKD患者心血管事件和延缓肾功能衰竭的有效性。研究入选9438例没有心肌梗死或冠脉血运重建病史的CKD患者，其中包括3056例透析患者，中位随防4.9年。
SHARP结果显示，与安慰剂相比，依折麦布和辛伐他汀治疗能降低主要动脉粥样硬化事件（包括心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中或再次血运重建）风险17%；且研究涉及的各种类型肾脏病获益程度相似。在长期试验过程中，约1/3的患者停用了药物。但总体而言，停药与药物副作用无关，两组停药率相同。如果患者能够坚持服药，依折麦布和辛伐他汀联合治疗的获益可能更大，预计事件风险可降至1/4。每1000个CKD患者，接受降胆固醇治疗5年，可避免30~40个主要动脉粥样硬化事件发生，对已有心脏病的CKD患者，获益将更大。
SHARP研究发现，低剂量辛伐他汀与依折麦布联合使LDL-C下降45%～50%，与大剂量他汀疗效相当，而且联合治疗并不增加肌病、肝毒性、胆系等并发症，特别是不增加既往认为的依折麦布可能引起癌症的可能。
——引自《医师报》
