75岁男性，进展性细支气管肺泡癌——背景与病例介绍

相关背景

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最致命、最常见的癌症之一。作为非小细胞腺癌的一个亚型，细支气管肺泡(或支气管肺泡)癌(BAC)较为特殊，对于目前的标准化疗具有独特的应答。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)提出的病理评估原则，这类肿瘤的组织学特征是，癌细胞沿着既有的肺泡结构扩散，而不侵袭基质、胸膜或淋巴。根据经典的免疫组化特性描述，“以前的”非黏液性BAC表达甲状腺转录因子1(TTF-1)和CK7而不表达CK20；“以前的”黏液性BAC不表达TTF-1而表达CK7和CK20。美国胸科学会(ATS)已进一步更新了国际多学科分类，后者包含原位腺癌、微浸润性腺癌、浸润性腺癌(包含以前的非黏液性BAC)和浸润性腺癌的变体(包含以前的黏液性BAC)。

实际上，分子靶标已脱颖而出成为对抗NSCLC的主要分层策略，而BAC也随着分类细化而愈发显示出独特性。以前的非黏液性BAC(伴胚层模式)可能更常表现出EGFR突变，而以前的黏液性BAC则通常无这类突变，但二者却都常常含有K-RAS突变。一些研究提示，K-RAS突变可能预示患者能从铂类/长春瑞滨化疗或表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗中获益。据报道，NSCLC腺癌患者中2%~7%存在ALK酪氨酸激酶的基因重排(包括EML4-ALK突变)，而且这类肿瘤也对EGFR TKI耐药。综合考虑这些复杂的分子决定因素，为细支气管肺泡癌选择最佳治疗难度颇大。现报告1例早期BAC切除后出现明显疾病进展的老年男性患者，他把我们带到了治疗决策的十字路口前。

病例介绍

患者，男，年龄75岁，曾经轻度吸烟，于2009年因胸部CT扫描结果异常而首次前来就诊。当时CT发现右中肺叶有1枚1.3 cm的结节。在随后的正电子发射断层扫描(PET)中，这枚肿物是唯一的一个FDG高摄取病灶。支气管镜检查未发现支气管内病灶，刷拭加冲洗检测结果均未发现恶性肿瘤细胞。该患者的肺功能符合肺叶切除术的要求，在实施右中肺叶切除术和纵隔淋巴结采样之后，病理学检查显示为3.1×1.5×1.2 cm分化良好性BAC，肺泡型，局灶黏液性和乳突状特征(见图1)；所采集的淋巴结均未受累，因此初步判断肿瘤为T2aN0(IB)期。分子特性方面，该肿瘤存在KRAS G12C突变。免疫组化检查显示EGFR表达水平为1+，但为外显子18~21野生型突变。患者在术后与肿瘤内科医生会商，后者建议其接受观察而不需要辅助治疗，采用较短间隔的CT扫描进行监测。

2010年，医生在对比不同时间点CT影像后发现右上肺叶和左下肺叶出现了新的病灶。左下肺叶肿物活检结果证实为浸润性黏液腺癌(以前的黏液性BAC)。再次分子学检测结果显示，仍为同一突变——K-RAS G12C。医生与患者讨论了多种治疗选择，而患者拒绝接受姑息化疗。经过商讨，开始给予厄洛替尼150 mg/d治疗，但患者耐受性不佳，发生了克林霉素凝胶和强力霉素治疗无效的2级皮疹。3个月后，患者自行中止了厄洛替尼治疗，并希望继续接受监测、商讨可能的化疗选择。

2011年，该患者开始出现上背部疼痛。胸部、腹部和盆腔CT扫描显示，已知的右上肺叶肿物已出现进展，且双侧肺内新出现了多枚小结节。右锁骨远端有1处可扩张的溶骨性病灶，右半胸的右脊旁肌软组织内另有2枚肿物。对右脊旁肌软组织内肿物活检也证实为浸润性黏液腺癌。患者开始接受镇痛治疗和地塞米松抗炎治疗。肿瘤放疗科医生对其进行了评估，考虑采取姑息措施，包括对疼痛的脊旁肌和锁骨区域进行外照射放疗。

图1. (A)原发肺部肿物活检，可见中至高分化腺癌，并显示出不同大小和形态的腺体，肿瘤腺体之间的基质有慢性炎症细胞浸润。苏木精-伊红染色，放大10倍。(B)原发肺部肿物活检，显示出中至高分化腺癌。苏木精-伊红染色，放大40倍。(C)原发肺部肿物活检，显示出具有乳突状特征的中至高分化腺癌。苏木精-伊红染色，放大40倍。(D)原发肺部肿物活检，显示出中至高分化腺癌和黏液区域。苏木精-伊红染色，放大100倍。(E)原发肺部肿物活检，显示出中至高分化腺癌，可见肿瘤细胞沿肺泡壁走行的支气管肺泡特征。苏木精-伊红染色，放大10倍。(F)原发肺部肿物活检，显示出支气管肺泡特征的中至高分化腺癌。苏木精-伊红染色，放大40倍。

现提出以下问题：(1)你会如何进一步治疗？理由是什么？(2)对于BAC还有哪些其他可选的一线治疗？对于复发性BAC呢？

(未完，待续)

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