83岁女性患者餐后晕厥、房颤

病例简介：

患者，女，年龄83岁。曾在1982年发生急性心肌梗死和阵发性房颤。本次因餐后晕厥和心悸而被送至本院急诊。患者正在服用利尿剂速尿25 mg、2次/d，透皮硝酸甘油，以及乙酰水杨酸100 mg。入院时，患者无症状，血流动力学稳定，血压正常。心电图检查显示房颤，平均心室率为100次/min。血液和实验室检查结果均在参考范围内(心肌钙蛋白阴性，血红蛋白14 g/L，肌酐0.9 mg /dl，钾3.9 mEq/L，镁1.8 mEq/L)。

决定尝试对房颤采取药物复律，在2 h内静脉注射300 mg负荷量胺碘酮。输液结束后早期即通过心电监测发现心动过缓(平均心率为50次/min)，并有明显的QT间期延长(600 ms)(见图 1)，伴有频繁的心室期外收缩和从R on T现象开始的多形性短阵室性心动过速(见图2)。

  

图1. 心电图显示明显QT间期延长伴有从R on T现象开始的多形性室性心动过速。

 

图2.  心电图显示出1次尖端扭转型室性心动过速发作。在第一次窦性心律搏动中可清楚看到明显的QT间期延长。

考虑尖端扭转型室性心动过速是由心动过缓依赖性QT间期延长引起的，因此开始给予硫酸镁和多巴酚丁胺静脉注射治疗，然而该治疗无效。继而静脉注射利多卡因，有效控制住了心律失常，QT间期逐渐恢复正常。

有趣的是，发生电风暴之后的次日，注意到患者的床头柜上放着一瓶葡萄柚汁。在医生的询问下，患者自称定期喝葡萄柚汁(≥1~1.5 L/d)。

葡萄柚汁已被证明是多种肝肠细胞色素P450酶的强抑制剂，而细胞色素P450酶参与多种药物的代谢，其中就包括胺碘酮。葡萄柚汁对胺碘酮代谢的强烈抑制作用，使得胺碘酮的一种主要电生理效应——明显的QT间期延长——易于发生，最终导致心律失常事件。因此，建议该患者停止饮用葡萄柚汁。

在接下来的24 h中患者未再发生运动亢进性室性心律失常，于是停止静脉注射利多卡因。患者在紧急电复律成功恢复窦性心律后始终维持着窦性心律，QT间期在正常范围内。入院4 d后，患者在无症状、不接受任何抗心律失常治疗的情况下出院。仅嘱咐患者避免饮用大量葡萄柚汁。

 讨论要点：

该患者的诊治经过凸显了药物食物相互作用的重要性，尤其是葡萄柚汁与多种常用药物之间的相互作用。这种特殊现象是在1989年被发现的，当时在一项旨在评价乙醇对二氢吡啶类钙通道阻滞剂非洛地平影响的试验中，研究者加用葡萄柚汁以掩盖乙醇的味道。研究结果表明，非洛地平+葡萄柚汁组患者的非洛地平不良反应(低血压和心动过速)明显更强，并且其血浆非洛地平浓度比非洛地平+水组患者增加5倍。 

迄今，已确定与葡萄柚汁可产生相互作用的药物已超过30种(见表1)。

发生这种药物食物相互作用的机制是抑制细胞色素P450酶，尤其是CYP34A和CYP1A肝酶，后者参与多种药物的代谢。值得一提的，仅仅1杯柚子汁(250 ml)就足以部分抑制细胞色素P450酶，这一效果在摄入后4 h内急剧下降。葡萄柚汁的效果可以持续24 h以上，可因肝脏中细胞色素P450酶的个体差异而有较大波动。

葡萄柚汁诱导的胺碘酮代谢抑制是本例患者出现心动过缓和室性心律失常相关性QT间期显著延长的原因。事实上，胺碘酮治疗期间很少发生尖端扭转型室性心动过速，原因是与其他选择性延长中层心肌复极的药物不同，胺碘酮均匀地延迟各层心肌的复极，因此仅有QT间期延长而不存在透壁异质性复极，这恰恰是发生室性心律失常的基础条件。而本例患者经常饮用大量葡萄柚汁，可能使肝CYP3A4和CYP1A被完全抑制，使得仅仅2瓶胺碘酮即可满足发生心律失常所需的电生理基础条件。

治疗方面，我们首先尝试团注序贯持续滴注硫酸镁，因为该疗法被普遍认为对伴QT延长的室性心律失常患者安全且有效。然而该治疗及随后给予的多巴酚丁胺均无效，虽然后者具有变时和缩短QT间期的作用。

虽然进一步的治疗选择包括阿托品和高频率心房起搏，但我们选择了静脉注射IB类抗心律失常药物利多卡因，主要是考虑到该药具有使用依赖性钠通道阻断作用，在心率过快的情况下可能更有效。事实证明该药的确有效，使电风暴终止，患者的临床情况恢复稳定。

相关问题：

问题 1  葡萄柚汁与心血管药物发生相互作用的机制是什么？

答案：葡萄柚汁可抑制细胞色素P450酶，尤其是CYP34A和CYP1A肝酶，而后者参与多种药物的代谢，因此饮用葡萄柚汁者体内的药物代谢受到抑制，药物浓度增加。

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