卵巢促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：一种发生在年轻女性的罕见、但高度恶性疾病

简介

促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤（Desmoplastic small round cells tumor，DSRCT）是一种罕见的腹部肿瘤。本病主要见于年轻男性，据报道男女之比为4:1(Ota et al., 2010)。常表现的症状有腹痛、腹胀。不幸的是，DSRCT在确诊时经常已广泛散布于腹膜腔，而且治疗后也会迅速复发，因此预后极差。

鉴于该病在男性好发，所以DSRCT极少在年轻女性卵巢肿物鉴别诊断时考虑到；不过，对DSRCT保持警惕极为重要，因为它可能让我们对不寻常盆腔肿物患者手术治疗时选择会更激进一些。本文目的在于对这一不常见疾病进行综述，并在此前12例报道的基础上再增加3例（包括一例6岁的女孩），对治疗策略进行文献回顾。

病例报道

病例1

6岁女性，因顽固性腹痛就诊于当地医院（此前诊断为便秘），伴发热及心动过速。计算机断层扫描（computed tomography，CT）见多个盆腔肿物、主动脉旁淋巴结肿大、肝脏低密度影（考虑为肿瘤）。患者转入三级医疗中心进一步检查。入院时，血清肿瘤标记物HCG和AFP正常（CA-125未查）；行诊断性腹腔镜检查，见双侧卵巢增大伴直肠子宫陷凹处数个1-3cm的肿物，肿物行活检。显微镜下见原始性小圆形蓝染细胞呈岛状散布于结缔组织性间质中，伴大量坏死并散在钙化（图1）。肿瘤轻度多形性，由核深染、核形不规则、胞质透明的小细胞构成。免疫组化desmin、Pan-CK、NSE、CD56及EMA强阳性，CD99、NB-84a、bcl-2局灶阳性。阴性的有FLI-1、S-100、myogenin、LCA。细胞遗传学检测在其大部分肿瘤细胞中查见Ewing肉瘤（Ewing sarcoma，EWS）基因断裂（图2）。形态学、免疫组化及细胞遗传学结果都符合DSRCT的诊断。

术后，进一步检查见骨髓、肝脏及腹膜后淋巴结受累；加行PET检查证实纵膈、胰腺周围及腹膜后扩散。患者被转诊至本地专门治疗DSRCT的中心并在此接受了P6治疗：肉瘤化疗方案IE/VDC（异磷酰胺、依托泊甙、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺）化疗7个周期。3个月时出现进展，软脑膜转移。全中枢野行3600cGy放疗，脑部追加540cGy放疗、并行替莫唑胺（temozolomide,TMZ）-伊立替康（CPT-11）化疗12个周期后，未发现肿瘤。不过，患者11个月后复发，随经四个月的环磷酰胺、长春瑞滨、贝伐单抗化疗，疾病仍进展。患者被选进入IMC-A12和替西罗莫司（Temsirolimus）的I期实验，但无效果。患者首诊后28个月时死亡。

 

图1.DSRCT的镜下表现。小圆形蓝染细胞岛被结缔组织间质所包绕。

图2.DSRCT的细胞遗传学诊断：荧光原位杂交（Fluorescent in situ hybridization，FISH）见EWS基因及WT1基因断裂。黄色对应完整基因，红色及绿色代表断裂。

 

病例2

28岁女性，腹痛及压迫感一月。CT见多个腹腔、盆腔肿物，肠系膜淋巴结肿大，脾脏周围肿物。CA-125为42U/mL。活检结果符合DSRCT，接受14个周期IE/VDC方案的新辅助化疗，但8个周期后由于心脏毒性而将多柔比星去掉了。由于肿块未完全消除，患者行剖腹探查术。术中见右侧卵巢有一10*8cm囊性肿物、胃及脾脏之间有一8cm结节、直肠子宫陷凹和网膜上有小的种植。行双侧输卵管-卵巢切除、直肠子宫陷凹和腹膜病灶切除、脾切除、网膜切除，直至无肉眼可见病灶残余。镜下见小圆形蓝染细胞呈条索状排列。免疫组化见desmin呈弥漫性强阳性，角蛋白多处阳性。CD99阴性。细胞遗传学检测EWS-WT1易位阴性。

术后第5天，因筋膜裂开而再次手术，修补后无并发症。患者完成其16个周期化疗中的最后两个后，6个月内一切良好。6个月时，CT见腹腔及盆腔病变进展，骨扫描符合转移。患者遵其当地肿瘤医师意见开始行环磷酰胺/ /拓扑替康治疗。患者首诊后40个月时死于该疾病。

 

病例3

17岁女性，腹部周径进行性增加并伴盆腔疼痛及恶心数月。超声见右侧附件10cm肿物及腹水。血清肿瘤标志物检查见AFP、β-HCG、LDH正常。CA-125为35.9U/mL，inhibin升高至481pg/mL。患者行剖腹探查术，见右侧卵巢有一15cm多房囊性肿物，且肿瘤种植于左侧卵巢浆膜面、肠脂垂、肝脏、腹膜及直肠子宫陷凹。行右侧输卵管-卵巢切除术、直肠子宫陷凹前方腹膜剥除、阑尾切除、氩激光去除肿瘤结节。患者虽经最大程度的减瘤术，但手术最后仍有小于1cm的肉眼可见病灶存在。镜下符合DSRCT，免疫组化见肿瘤细胞的角蛋白、desmin、p63弥漫阳性，FLI-1局灶阳性。阴性的有S-100、WT-1、CD99及inhibin。分子遗传学检测EWS-WT1易位阳性。患者行9个疗程的IE/VDC方案化疗、在7个疗程时行减瘤术，现一般情况可。后行全腹部放疗加盆腔补充照射。患者自确诊至今11个月，尚无病生存。

 

讨论

DSRCT是一种罕见的临床疾病，英文文献中仅有12例发生于女性的报道。不幸的是，卵巢DSRCT出现于年轻患者时，平均年龄19岁，且存活时间4-42个月（见表1）（Ota et al., 2010; Younget al., 1992; Zaloudek et al., 1995; Elhajj et al., 2002; Fang et al.,2008; Engohan-Aloghe et al., 2009）。表现的常见症状有腹部包块、便秘、腹痛、恶心/呕吐及体重减轻（Fang et al., 2008; Church et al., 2006）。CA-125常升高，报道的范围较宽泛（35.9-2823U/mL）。只有一例仅一侧卵巢被平均11cm的肿物累及，但一般说来大部分患者就诊时为遍布腹腔的广泛播散性病变。最常见的转移部位是肝脏、淋巴结、肺及骨髓（Church et al., 2006）。

表1 报道过的卵巢DSRCT总结

组织学上，DSRCT以胞质极少的小圆形细胞巢状分布为特征。肿瘤细胞一般围以致密纤维结缔组织，这是提示DSRCT诊断的重要特点（Engohan-Aloghe et al., 2009）。不过，仅根据形态学特征而做出明确诊断常不太可能。小圆形肿瘤细胞的鉴别诊断有Ewing’s肉瘤、横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤、淋巴瘤、肾上腺神经母细胞瘤及肝母细胞瘤（Elhajj et al., 2002）。免疫组化及分子遗传学用于确诊。DSRCT特征是共表达上皮性抗原（角蛋白、EMA）、间质性抗原（vimentin、desmin）及神经性抗原（NSE）（Ordonez, 1998）。常阳性表达的其他指标有WT-1、FLI-1及CD99（Fang et al., 2008）。阴性标记有myogenin、MyoD1、CgA、HMB-45及CD45，这也可有助于鉴别DSRCT和其他小圆细胞肿瘤。进一步证实DSRCT的诊断则通过检测染色体易位t(11;22)(p13;q12)。该易位将Ewing肉瘤（Ewing sarcoma gene，EWS）基因和Wilms’肿瘤抑制基因（Wilms' tumorsuppressor gene，WT1）融合在一起，产生了一个功能类似肿瘤发生前基因转录启动子的基因（Fang et al., 2008）。不过，EWS-WT1的融合并非总是存在（Ota et al., 2010）。

报道过的卵巢DSRCT病例总结（引自Ota et al., 2010）。BEP：博来霉素，依托泊苷及顺铂；C/E：顺铂，依托泊苷；VDC：长春新碱，阿霉素及环磷酰胺；I/E：异磷酰胺，依托泊苷。

鉴于卵巢DSRCT的罕见性，在治疗方面尚无共识。尽管对化疗反应良好，但肿瘤很快复发，长期生存率低。在一项66例一般性DSRCT患者的研究中（91%为男性），总的五年生存率为15%。该研究也表明，首选减瘤手术并接受多药化疗及放疗的患者，生存率比那些未接受全部三种治疗方案的患者有显著改善（3年生存率55% vs 27%, p<0.02）（Lal et al., 2005）。化疗方案也尚无金标准，但有证据表明，大剂量烷化剂为基础的方案可改善生存率（Kushner et al., 1996）。常用“P6方案”，即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱（VDC）六个疗程加每个VDC疗程间隔中行异磷酰胺、依托泊苷（IE）一个疗程，共七个疗程化疗。不幸的是，大剂量烷化剂方案的化疗效果随之而来的是显著毒性，需要输血及抗生素支持性治疗（Kushner et al., 1996）。

我们报道的三例患者其表现、对治疗的反应及生存时间都和此前报道的病例一致。鉴于该疾病的罕见性，卵巢DSRCT不太可能考虑在附件肿物的鉴别诊断中，但在伴腹膜转移的年轻患者时一定要将其考虑到。尽管最大限度的减瘤术作为推荐，但其在改善生存方面的作用，对于卵巢DSRCT来说并不像卵巢上皮性癌那样清楚，且确定治疗方案时必须考虑到生存质量问题（Church et al., 2006）。因此，前述根治性手术及随之而来的病情改善，对于避免延迟化疗可能是个更好的选择。尽管积极治疗，但卵巢DSRCT的患者仍面临较差的预后，这也表明对该疾病需进一步研究并改进治疗策略。

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