第二性征发育迟缓8年余

病史特点

患者，男性，23岁，因“第二性征发育迟缓8年余”2011年12月入院。患者8岁后身高增长缓慢，智力正常。14岁后未出现腋毛、阴毛、胡须、喉结等第二性征，外生殖器幼稚。智力及嗅觉正常。体力、食欲、睡眠情况一般，体重增加明显。大小便正常。否认冠心病、糖尿病，否认肝炎、结核等传染病。无药物过敏史，无输血史。个人史、家族史均无特殊。

体格检查

T：36.8°C，P：84次/分，R：20次/分，BP：138/86mmHg。身高147cm，体重53kg，BMI 24.5kg/m²。自主体位，神志清，精神可。皮肤颜色偏浅。腋毛、阴毛、胡须、喉结等第二性征。浅表淋巴结未及肿大。头颅无畸形、压痛。口唇无发绀，口腔粘膜正常。甲状腺未及肿大。无压痛。桶状胸、脊柱后突双肺呼吸音粗，双下肺未闻及湿性啰音。心界不大，心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。全腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腹部无包块，肾区无叩痛，移动性浊音（-）。双下肢无水肿。四肢肌力及肌张力正常。生理反射存在，病理征未引出。小阴茎、阴囊内未及睾丸。                    

辅助检查

实验室检查

( 2011-12)血常规、尿常规、粪常规、胆红素、转氨酶、白蛋白、肌酐、钾、钠、氯、钙、磷、镁均未见异常；

                    碱性磷酸酶161↑U/L，尿酸0.44↑mmol/L（0.15-0.42）；

( 2011-12)血脂：总胆固醇 6.27↑mmol/L（2.8-5.8），甘油三酯1.39mmol/L（0-1.8），高密度脂蛋白 0.83↓mmol/L（1.0-1.55），低密度脂蛋白4.56↑mmol/L（1.3-3.6）；

( 2011-12) 甲状腺功能： FT₃ 3.43Pmol/L（2.8-7.1）， FT₄ 7.94↓Pmol/L（13-23），TSH 3.12m IU/L（0.34-5.6）；

 皮质醇： 8:00  8.54ug/dl（6.7-22.6），16：00 10.05 ug/dl（0-10）；

ACTH：  8:00  28.11 pg/ml(7.2-63.3)；

性激素：促卵泡生成素(FSH) 1.93IU/L，黄体生成素(LH)0.15↓IU/L，睾酮(T)0.12↓ug/L，硫酸脱氢表雄酮98.2ug/dl，雌二醇（E2）10 pg/ml，孕酮 0.15 ng/ml，泌乳素（PRL）27.55↑ug/L，生长激素（GH）0.007 ng/ml.

（2008-6-7）垂体兴奋试验：无反应

 

影像学检查

1、（2011-12，我院）心电图、胸部正位片正常。

2、（2011-12，我院）腹部B超：脂肪肝、胰腺、脾脏、胆囊、双肾未见异常。

3、（2011-12，我院）睾丸B超：双侧隐睾（双侧腹股沟区可见类睾丸样结构，右侧大小1.4cm×1.2cm×0.6cm，左侧1.3cm×1.2cm×0.7cm）。

4、（2011-12，我院）垂体MRI增强：垂体窝信号缺失。

5、（2011-12，我院）肾上腺CT平扫+增强：未见明显异常。

问题

1、  该患者性腺功能减退的病因?

2、  如何治疗？

诊断

1、  特发性低促性腺激素性性腺功能减退症；

2、  隐睾症。

 

治疗

泌尿外科会诊，隐睾时间较长，睾丸功能基本丧失，癌变可能性大，需手术治疗。

 

讨论

1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）。在家族性患者中，同一家系可存在伴有嗅觉异常和嗅觉正常两种类型的患者。男性发病率约为一万分之一，女性约为五万分之一，男：女约为4~5:1。

2、遗传特性：该病在遗传上呈不均一性，至少存在3种遗传方式：X-连锁遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。（1）基因突变：在Xp已克隆了一个1.5mb长度的基因，命名为KALl，编码一个680个氨基酸的糖蛋白，是一种细胞外神经粘附分子，推测其功能是GnRH神经元在胚胎时期从鼻嗅板到下丘脑内侧底部迁徙过程的引路者。（2）KALl基因点突变的缺陷可能发生在启动子区。常染色体显性或隐性遗传患者的基因尚未克隆出来。（3）LH脉冲分析：LH脉冲频率是下丘脑GnRH脉冲频率的反映，而脉冲幅度则与GnRH的分泌量和垂体的反应性有关。对IHH患者的LH脉冲分析发现存在4种类型：①无脉冲；②只在夜间入睡后出现脉冲；③脉冲数目少；④脉冲幅度低。

3、临床表现：（1）生殖系统：阴茎小、隐睾、睾丸长径<2.5cm。无青春期性成熟发育。（2）嗅觉异常：一部分患者有嗅觉缺失或减退。（3）生长发育：身高正常、类无睾体型、骨龄滞后、膝内翻、掌骨短、手指细长。（4）中线畸形：兔唇、舌系带短、腭裂、腭弓高尖、眼距宽、额骨畸形、蝶鞍扩大。（5）其他异常：红、绿色盲、神经性耳聋、肾发育不全、肾下垂、双输尿管、肾憩室、先天性心脏病、主动脉弓右位、肠道旋转不良、近端肌病、智商低、判别能力差、连带运动、小脑共济失调、肥胖。

4、实验室检查：（1）性激素：性激素和促性腺激素水平均降低，GnRH兴奋试验大多数患者无反应或仅有低弱反应，个别患者呈过强反应。LH和FSH反应即使在同一个患者亦可出现分离．现象。HCG兴奋试验在重复刺激后睾酮分泌反应可达正常，双侧隐睾患者反应减低。女性患者E2和孕酮均无反应。克罗米芬兴奋试验无论男性或女性患者均无反应。（2）甲状腺激素：甲状腺激素水平正常，促甲状腺激素（TSH）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反应正常。（3）肾上腺皮质激素：促皮质素（ACTH）和皮质醇的基础水平正常，对精氨酸-胰岛素低血糖兴奋的反应正常。

5、治疗：（1）维持第二性征和生殖器发育：男孩口服TU40~120mg/d，或肌注每月50~250mg，长期应用。女孩结合雌激素每天0.3mg或乙炔雌二醇5μg，连服21d，后10d加服安宫黄体酮10mg/d，每月一个周期。根据患者的治疗反应调整剂量。（2）诱导精子生成或排卵（A）GnRH脉冲治疗：应用便携式脉冲泵皮下注射GnRH（10肽）25μg/kg，每2h1次。

　（B）促性腺激素联合治疗：诱发精子发生时，先肌注HCGl500~2000U，每周3次，待血浆睾酮水平正常后，加HMG150U每周3次肌注，约需治疗1年。诱发排卵时，HMG150~450　U/d，肌注8~12d，待卵泡直径达到18mm后，在末次HMG注射后12~24h，肌注HCG　5000~10000U，排卵率可达90%。

 

参考文献

1、GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Chan YM, de Guillebon A, Lang-Muritano M, Plummer L, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul14;106(28):11703-8.

2、A case of adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism presenting with infertility. Terao H, Ogawa T, Yanagisawa M, Miyake M. Hinyokika Kiyo. 2009 Jul;55(7):437-9.

3、Role of sequence variations of the GnRH receptor and G protein-coupled receptor 54 gene in male idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Lanfranco F, Gromoll J, von Eckardstein S, Herding EM, Nieschlag E, Simoni M. Eur J Endocrinol. 2005 Dec;153(6):845-52.

4、Hypogonadotropic hypogonadism due to GnRH receptor mutation in a sibling. Fichna P, Fichna M, Zurawek M, Nowak J. Endokrynol Pol. 2011;62(3):264-7.

5、Genetic basis and variable phenotypic expression of Kallmann syndrome: towards a unifying theory. Mitchell AL, Dwyer A, Pitteloud N, Quinton R. Trends Endocrinol Metab. 2011 Jul;22(7):249-58

6、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者黄体生成素脉冲分泌. 母义明 李江源. 《 中华内科杂志 》1995年 34卷 9期587-590

7、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的遗传学研究进展. 刘儒雅 李小英. 《 中华内分泌代谢杂志 》2012年 28卷 3期244-248

8、女性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症——附三例临床分析. 马晓莉 张耀 母义明 李源 窦京涛 陆菊明 潘长玉. 《 中华内分泌代谢杂志 》2008年24卷3期341-343