侵犯肌层的T2期膀胱癌---专家观点4

肿瘤内科专家意见：

该患者具有膀胱T2期尿路上皮癌、无淋巴结转移的证据。尽管其病变似乎局限于器官内，但鉴于其临床分期较高、该疾病的侵袭性特征³⁰，因此完成针对性治疗后，患者复发的风险仍很高。患者仍需实验室检查（包括全血细胞计数、血清肌酐、电解质）及全面分期。如果临床有提示，还应包括胸部影像学（CT或X线片）及骨扫描。

一旦证实局灶有病变，应开始针对性治疗。对于该患者来说，标准治疗应为膀胱全切除术加双侧盆腔淋巴结清扫³¹。不过，很多患者希望保留膀胱。对于一些T2期患者来说，膀胱部分切除术也是一种可能的治疗方案，但如果病变发生于膀胱三角区则不应被推荐。保留膀胱的综合治疗方案，对其兴趣已经大大提升，在部分患者可以考虑。这些方案一般为膀胱肿瘤经尿道完整切除、然后加化疗及放疗。对患者进行以顺铂为主的化疗加放疗的个别RTOG研究中，综合分析表明5年时的完全缓解率为72%、50%的保留了完整的膀胱³²。据估计，5年及10年的总体生存率分别为57%、36%¹⁵。这些结论令人鼓舞，且这类方案也开始应用于做了根治性膀胱切除术的患者。不过，尚无对两种治疗方案进行比较的随机研究，因此未做出可靠的比较。不管如何，本文前述的患者不应考虑保留膀胱。患者具有肾积水，这与治疗有效率降低、死亡率升高有关³³，因此该患者应被视为保留膀胱方案的非最佳适应者²⁶。

我会推荐该患者做根治性膀胱切除术加双侧盆腔淋巴结清扫及尿路重建。双侧盆腔淋巴结清扫可以增加分期的准确性，且可以降低局部复发率。淋巴结廓清术与生存改善有关，但淋巴结清扫的理想范围尚未明确³⁴。根治性膀胱切除术后，总体生存率据报道，5年为58-66%、10年为43-49%³⁵。

至于该患者是否该做新辅助化疗的问题，尚有待讨论。在美国，只有极少数适宜的患者接受新辅助化疗，尽管有1级证据支持该治疗方式，但其接受度仍有待开发。有两项随机对照研究已经表明，新辅助化疗中，应用顺铂为主的联合化疗具有生存获益。西南肿瘤研究小组（Southwest Oncology Group，SWOG）8710号研究中，将患者随机分为膀胱根治性切除术前行三个周期的MVAC方案化疗、或仅做膀胱切除术。MVAC方案的新辅助化疗改善了总生存的中位数（77个月vs 66个月；P=0.06）以及5年总生存（57% vs 43%; P=0.06）¹⁷。一项国际联合的系列研究（International Collaboration of Trialists）将976例患者随机分为仅接受局部治疗、或在局部治疗前接受CMV方案的新辅助化疗，结果表明改善了10年期的总生存（30% vs 36%，优势比=0.84；P=0.037）³⁶。CMV方案的化疗与死亡或转移风险降低23%有关（优势比=0.77；P=0.001）。一项对3000例以上患者的荟萃分析发现，铂类为主的化疗方案与5年总生存有5%的绝对改善、死亡风险有14%%的下降有关³⁷。

我们常常过分关注的是，新辅助化疗相对于所得到的适度受益来说，是相对具有潜在毒性的治疗。有趣的是，化疗治疗的其他实体性肿瘤中，与总生存率的实际获益相比，这（潜在毒性）被认为是可以接受的：非小细胞癌的5年生存率为5.4%³⁸、结肠癌8年生存率为7%³⁹、早期乳腺癌的女性5年随访为5.1%⁴⁰。新辅助化疗并非适用于每一个浸润性尿路上皮癌的患者，尤其是那些日常状态不佳者。该患者的年龄低于大部分被诊断为浸润性膀胱癌者，且患者具有良好的日常状态。如果患者可以接受顺铂为主的联合化疗，则非常适合讨论新辅助化疗对其潜在风险及获益。如果膀胱根治性切除时达到了完全有效，其预后将会显著改善（中位总生存为13.6年）。最新的II期研究已经表明，三个或四个周期的剂量密度疗法MVAC方案新辅助化疗，可以在约50%的患者产生病理上的分期下调^41,42。这一抗肿瘤的活性类似经典的MVAC方案，但该治疗可以在6-8周内完成、缩短了做膀胱切除术的间隔，耐受性改善了、且增加了获益。

术前化疗的大部分患者，都会接受辅助化疗而不是新辅助化疗。在此情况下，缺乏支持化疗应用的确定性证据，已经做过的个别随机研究也是明显说服力不足的⁴³。西班牙泌尿生殖道肿瘤小组（Spanish Oncology Genitourinary Group）评估了膀胱切除术后复发风险高的患者中顺铂、吉西他滨和紫杉醇的辅助性化疗方案，报道称做了辅助化疗者，5年总生存显著改善（60% vs 31%，P<0.0009）⁴⁴。不过，该研究由于仅加入了142例患者后增长缓慢而过早的终止了。欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）进行了一项旨在研究600例受试者、比较（医生决定的）早期应用相对于晚期应用顺铂为主的辅助化疗方案的研究。不幸的是，该试验在仅纳入了242例患者后过早的终止了。对六项随机临床试验进行的荟萃分析未发现自辅助化疗的生存获益（优势比=0.75；95%可信区间为0.6-0.96，P=0.019），但研究者本人也承认方法学上的局限性预先排除了任何的确定性结论⁴⁵。无论如何，辅助化疗可能改善预后、用于复发风险高的患者（病理学上为T3-4期病变、淋巴结阳性、手术切缘阳性）是合理的。对于此前经新辅助化疗治疗过的患者，尚无数据支持其应用辅助化疗。

临床证据的优势，支持对于侵犯肌层的膀胱尿路上皮癌患者术前应用顺铂为主的化疗。这些患者大部分不会被要求、或不适宜做化疗。这两条令人遗憾的事实应将我们的兴趣不高激发为研究的热情。将患者纳入当前及未来的临床实验，是确定先进治疗方案所必需。作为肿瘤学家来说，我们只需看到在前列腺癌或肾细胞癌的治疗进展、就会提醒我们还有很大的空间等着我们去施展。

南卡罗来纳州查尔斯顿南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心

血液学/肿瘤科助理教授Ali-Reza Golshayan, MD