AML预后评价进入“微小残留病时代”

马军教授	机构： 哈尔滨血液病肿瘤研究所 介绍： 主任医师、教授，现任哈尔滨血液病肿瘤研究所所长。 马军教授长期从事血液病的临床研究工作,是我国首批赴国外学习的留学生.在急性早幼粒白血病治疗上首次采用序贯治疗,使急性早幼粒细胞白血病85%患者获痊愈,是国际公认的金标准方案。 他所领导的研究所是东北第一家开展造血干细胞移植的单位,是东北地区血液病肿瘤治疗中心,也是我国目前血液学界四大研究所之一。 在国内外杂志发表论文280篇,编写和参与编写血液病和肿瘤治疗专著12本,获国家、省、市科技奖20余项

 

哈尔滨血液病肿瘤研究所  马军

微小残留病（MRD）检测已常规用于评价急性淋巴细胞白血病（ALL）的预后和疗效。但由于相当一部分急性髓系白血病（AML）没有分子标志物，或有分子标志物但表达不稳定，MRD 检测未能用于 AML 预后和疗效评价。

近年来，随着新一代高通量测序技术的应用，研究者发现了越来越多的分子标志物，使MRD 成为 AML 预后和疗效评价的有效指标。

 

微小残留病与预后显著相关

异基因造血干细胞移植前获得首次完全缓解（CR1）的AML 患者检测到 MRD，与移植后增高的复发率及较低的无病生存（DFS）和总生存（OS）率相关。人对于第二次完全缓解（CR2）患者 MRD 与疗效的关系研究得较少，美国西雅图华盛顿大学研究团队利用多参数流式细胞术定量检测需进行清髓异基因造血干细胞移植 AML 患者（183 例获得 CR1，70 例获得 CR2）的MRD。

结果表明，36 例 CR1 患者（19.7%） 和 18 例 CR2 患者（25.7%）经多参数流式细胞术诊断为MRD阳性；对于MRD 阳性的 CR1 和 CR2 患者，异常幼稚细胞中位数分别为 0.29% 和 0.41%。在 CR1 患者，MRD 阴 性、MRD 阳 性患者 3 年 OS 率分别为 73% 和27%；在 CR2 患者，MRD 阴性、MRD阳性患者3年OS率分别71%和47%。在CR1患者，MRD阴性、MRD阳性者复发率分别为21%和59%；在CR2患者分别为20%和68%。MRD阳性患者的死亡风险是 MRD阴性患者的3.27倍，复发风险也相应提高5.46倍。

MRD 与 CR1 患 者 治疗结果间的关系及 MRD 与CR2 患者治疗结果间的关系相似。MRD 阴性患者在 CR1或 CR2 后接受清髓性造血干细胞移植都具有极好的治疗效果。与 MRD 阴性患者相比，MRD 阳性患者预后不理想，且 MRD（>1%）水平越高患者疗效越差。

 

评估微小残留病的重要分子标志物

RUNX1突变

研究表明，检测MRD能够为AML提供非常有价值的信息，如预后判断和治疗方案选择等。多种分子标志物已经用于MRD检测，然而仍有大量AML患者未得益于分子标志物。

德国学者报道，AML 患者中 RUNX1 突变检测可以用于检测 MRD。他们采用下一代深度测序检测 375 例女性 AML患者和 439 例男性 AML 患者。其中 50.5% 患者具有正常核型。结果表明，25.9% 患者具有 RUNX1 突变。研究人员根据 RUNX1 突变水平将患者分为突变水平低于 3.92% 的 MRD组（78 例），以及高于 3.92%的 MRD 组（25 例）。两组无事件生存（21.4个月与5.7个月，P<0.001）和 2 年 OS 率（73.3%与 66.1%，P=0.016）比较，差异具有统计学意义。

稳定性研究还表明，57例患者初诊时 RUNX1 突变阳性患者，46 例在复发时仍可检测到突变，仅 3.5% 患者复发时没有检测到初诊时突变。 尤 为 重 要 的 是，12.3%患者检测到与初诊时不同的新 RUNX1 突变。

WT1 表达和 NPM1突变

法国学者利用实时荧光定量聚合酶链反应检测 WT1 表达和 NPM1 突变特异性，评估ALFA0701 试验中不同疗效患者的 MRD、预后以及吉妥珠单抗奥佐米星对 MRD 反应性的影响。在278例初诊AML患者中，共有 77 例患者具有 NPM1 突变（对照组 35 例、吉妥珠单抗奥佐米星组 42 例），178 例为WT1阳性患者（对照组87例、吉妥珠单抗奥佐米星组90例）。NPM1 突 变 <0.1% 和 WT1 转录本 <0.5% 被定义为 MRD 良好组，反之为不佳反应组。

结果表明，178例WT1阳性患者初诊时WT1水平对完全缓解（CR）和累计复发率（CIR）没有影响。在104例达到CR的患者中，诱导后WT1 MRD水平对复发具有预测作用：18个月CIR在不佳反应组（31例）为70%，良好反应组（73例）为38%。

同样，初诊时 NPM1 水平对 CR 和 CIR 没有影响。在 67例达 CR 的 NPM1 患者中，诱导后 NPM1 MRD 对复发具有预测作用：18 个月 CIR 在不佳反应组（50 例）为 64%，良好反应组（17 例）为 25%。

RUNX1/RUNX1T1 转录本

虽 然 具 有 t（8;21） 的AML 患者通常预后良好，但是复发率仍约为 40%，5 年生存率低于 50%。具有 KIT 突变患者的复发率甚至高达 70%，生存率更差。一旦复发，治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。因此，快速地鉴定复发高危患者，并提前对其进行更积极的治疗（如造血干细胞移植），可能降低复发率并延长患者生存期。

北京大学人民医院黄晓军教授领导的团队通过应用定量PCR 对 RUNX1/RUNX1T1 转录本的检测来评估MRD水平，对 137 例 t（8;21）AML 患者进行风险评估和导向治疗，69 例患者接受风险导向治疗，47 例患者接受非风险导向的治疗。随访36个月的结果显示，风险导向治疗、非风险导向治疗的5 年 CIR 分别为 15.0% 和 57.5%（P<0.0001），DFS 率 分 别 为74.7% 和 37.1%（P<0.0001），OS 率 分 别 为 82.7% 和 49.8%（P=0.002）。由此说明 MRD评估和风险导向治疗对患者预后的意义重大。

马军的文章

• •AML预后评价进入“微小残留病时代”
• •血液系统肿瘤临床研究进展解读