防控心血管病 全面关注剩留风险

王长谦教授

机构： 介绍： 1997年毕业于上海第二医科大学，获医学博士学位。毕业后留在上海交通大学医学院附属仁济医院心内科工作，分别担任主治医师、副主任医师和主任医师，心内科行政副主任。曾分别于2002年2月-7月和2003年6月-12月赴美国Connecticut州Hartford医院和德国Saar州Saarbrucken医院进修学习。2006年1月从上海交通大学医学院附属仁济医院被人才引进到上海交通大学医学院附属新华医院，2010年又作为学科带头人被引进到上海交通大学医学院附属第九人民医院。现为上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科主任，上海交通大学医学院第一心血管研究室副主任，博士研究生导师，中国心脏学会委员，上海市心血管病学会委员。 学术成果：长期致力于心血管疾病的临床、科研和教学工作，先后于1998年入选上海市青年科技启明星计划，1999年获上海交通大学医学院优秀青年教师，2001年获上海市教委优秀共产党员，2003年获上海市第九届银蛇奖，上海市卫生局先进工作者。近年先后承担10余项科研项目，其中国家自然科学基金2项；获科研成果鉴定4项，获上海市科技进步三等奖2项，申请国家发明专利一项。至今已在国内外学术期刊发表论著、综述和专题笔谈70余篇，译文10余篇。曾于2002年和2003年分别赴美国Hartford医院和德国Saarbrucken医院进修心脏介入治疗技术，擅长动脉粥样硬化、冠心病的防治及冠心病、心绞痛、心肌梗死的介入治疗，尤其在冠心病介入治疗方面有很深的造诣。 主页： 上海交大医学院附属第九人民医院心内科

▲ 上海交大医学院附属第九人民医院心内科 陈启稚 王长谦

在积极控制心血管危险因素的基础上，特别是依据指南严格控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）后，由于心血管剩留风险仍存在，目前尚无法完全控制心血管事件的发生发展。有必要进一步深入分析研究除传统心血管危险因素之外的心血管剩留风险，为全面控制心血管病的提供理论依据。

目前认为， 心血管剩留风险包含两个概念：总剩留风险和血脂剩留风险。

其中血脂异常，包括TG升高和HDL-C降低，是血脂剩留风险的主要成分。而总剩留风险还包括其他因素，如尿酸、同型半胱氨酸、纤维蛋白原及C反应蛋白等。

血脂异常为剩留风险的主要成分

荟萃分析显示，强化他汀治疗LDL-C 达标仅能预防20% ～ 40% 王长谦 教授的心血管事件，仍有许多患者处于不良心血管预后的高风险中。血脂异常是心血管剩留风险的主要因素，主要表现为甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，或同时伴有载脂蛋白B（ApoB）和微小低密度脂蛋白（sLDL）升高。

HDL-C 降低是心血管病独立危险因素

大量文献提示，HDL-C 降低是心血管病独立危险因素，HDL-C升高有助于减少心血管病的发生发展。TNT 研究结果显示，LDL-C＜ 2.8 mmol/L 人群中，高HDL-C组比低HDL-C 组发生心肌梗死、卒中、急性冠状动脉综合征等大血管事件的发生率降低39%。

HDL-C 降低也被认为是微血管病变的重要危险因素。Jenkins 等的研究结果提示，视网膜黄斑病变的严重程度与HDL-C 的血清浓度呈负相关；UKPDS 和DCCT 研究结果也高度提示，HDL-C 降低在糖尿病眼病等小血管疾病的发生发展中发挥重要作用。HDL-C 还可能通过发挥抗炎及抗氧化等作用减慢血管病变；还有学者认为，HDL-C 还有助于血管内皮细胞的自我修复，进而起到对抗血管粥样硬化的作用。

目前认为动脉粥样硬化形成的主要过程为：血管内皮细胞的慢性损伤启动粥样硬化过程，LDL-C在血管壁聚集，在炎症介质和血管内皮细胞、平滑肌细胞的参与下，逐渐完成动脉粥样硬化过程。在此过程中，HDL-C 会从泡沫细胞中逆转运胆固醇，并运送至肝脏中代谢，以此减少损伤内皮处胆固醇的聚集，从而减轻血管损伤。

TG 升高是冠心病独立危险性因子

越来越多学者认为，TG 升高亦是LDL-C 降至正常后心血管剩留风险的一个重要因素。近年来发表的一些新的流行病学研究证实，TG 是冠心病独立的危险因子。

PROCAM 试验对4849 例男性随访8 年，在相同LDL-C或HDL-C 水平的亚组中，冠脉事件均随TG 水平升高而增加。哥本哈根男性研究对2906 例男性按TG 水平分为3 个亚组，在任何HDL-C 水平，冠心病危险性随TG 水平升高而增加。校正LDL-C、HDL-C 及非脂质危险因子后，TG 与冠心病的关系仍不变。

WOSCOP 试验也认为，TG水平是冠心病危险性的预测因子。而另一个Meta 分析的结果显示，TG 每升高1 mmol/L，男性和女性心血管病发生率分别是之前的1.32 倍和1.14 倍， 而且在校正HDL-C 以及sLDL 等后，结果仍具统计学意义。

高TG 血症参与动脉粥样硬化过程

随着对脂蛋白代谢研究的深入，发现高TG 血症可以通过脂质交换参与动脉粥样硬化过程，导致心血管事件发生。其过程中伴有血脂代谢异常，包括HDL-C降低和sLDL 升高。

高TG 血症还能增加富含胆固醇的极低密度脂蛋白（VLDL）残体，后者同样有较强致硬化作用。Miller 等研究证实，高TG 血症有一定促凝作用，也可能参与了心血管病的形成过程。

其他脂质指标或也参与冠脉病变

流行病学调查显示，脂蛋白ALP A 导致粥样硬化可能是通过某种途径穿过血管内皮并不断聚集，也可以通过形成泡沫细胞聚集于内皮破损处，逐渐形成粥样斑块。

AMORIS 研究结果提示，Apo B 的浓度与致死性心肌梗死的发生率成显著正相关。Apo B升高者比降低者发生冠心病的危险高90%，尤其是合并LDL-C 水平升高的患者，发生心血管事件风险约为正常人两倍。

sLDL 与血浆TG 水平呈正相关，其值越高，LDL 氨基酸末端被氧化修饰就越多。氧化性LDL（ox-LDL）与内皮细胞受体结合，推动粥样斑块形成。此外，VLDL 的浓度与血清TG 浓度呈正相关。冠脉造影研究还发现，VLDL 残粒与冠脉病变的出现及严重程度相关。

非脂类因素促发动脉粥样硬化事件

脂类是至今为止发现的导致血管剩留风险的最主要因素，但血脂异常并不能完全解释所有心血管事件。除外以外，尿酸、高同型半胱氨酸血症等因素也在动脉粥样硬化等血管事件中推波助澜。

尿酸升高可导致大血管事件

尿酸在心血管事件发生发展过程中的作用尚存争议，但国内外一些研究提示，尿酸升高可以导致大血管事件的发生。

Bos 等对4385 例患者进行为期8.4 年随访。结果显示，尿酸最高四分位组的患者与最低四分位组的患者相比，发生心肌梗死的比值比为1.87，发生脑卒中的比值比为1.57；校正危险因素后，其结果仍具统计学意义。

高尿酸血症导致微血管事件的可能机制包括：（1）对内皮细胞的破坏；（2）介导血管炎性反应；（3）介导氧化应激；（4）伴随的胰岛素抵抗；（5）减低内皮一氧化氮活性；（6）通过导致高血压病，间接诱发心血管事件。

纤维蛋白原为心脑血管病潜在危险

纤维蛋白原是否为心脑血管疾病危险因素历来存在争议，直至近年观念才日趋一致，认为纤维蛋白原有导致心脑血管病的潜在风险。

正常纤维蛋白原在人体内发挥调节凝血、减少出血的作用，但高浓度时可以促进血栓形成。纤维蛋白原也可能是心血管危险的始动因子，其血清浓度与心血管事件的发生率和严重程度呈正相关。但也有人认为纤维蛋白原水平的升高只是心血管病发生后的一种伴随状态。纤维蛋白原及其降解产物可刺激平滑肌细胞增生、迁移，增加血液黏稠度，促进血栓形成，并能加速动脉粥样硬化过程。

最近一项Meta 分析提示,降低纤维蛋白原水平后，可以减少心血管事件的发生。近年纤维蛋白原在心血管病发生发展中的可能作用逐渐被人们重视。

C 反应蛋白参与斑块狭窄形成

C 反应蛋白（CRP）作为一种血清炎症标志物, 广泛存在于斑块中。冠状动脉粥样硬化斑块越多，狭窄越严重，斑块中的高敏CRP 含量就越多，同时血浆CRP 浓度也增加，这一现象提示CRP 可能在心血管事件的发生发展中起重要作用。

CRP 在心血管事件中发挥作用的可能机制包括：（1）激活补体，诱导细胞黏附因子和组织因子的表达（2）介导内皮细胞吞噬LDL-C（3）诱导单核细胞黏附到血管壁（4）促进内皮素和白细胞介素-6 的产生（5）抑制一氧化氮的合成，促进血栓形成。

代谢综合征易致早发冠心病

高胰岛素血症、高凝状态、高血压、中心性肥胖被统称为代谢综合征，代谢综合征患者常早发冠心病。胰岛素抵抗继发性胰岛素水平升高，促进动脉壁细胞增殖及炎症反应，导致动脉粥样硬化。胰岛素前体可通过胰岛素样生长因子途径促进内皮细胞分泌PAI-1。胰岛素抵抗是否为冠心病独立危险因子尚不清楚。

事实上，代谢综合征的各个组分在代谢上息息相关，关系复杂，用流行病学方法判断各个组分的独立影响很困难。由于胰岛素抵抗，胰岛素抑制脂肪组织释放游离脂肪酸作用减弱，血清游离脂肪酸水平升高，进入肝脏的游离脂肪酸增多，继发性引起肝脏合成VLDL和肝脂酶增加。另一方面，高TG 血症又会加速胰岛素抵抗形成，肝脏脂质含量增加，糖异生随之增加，导致肝脏葡萄糖合成过度增加；骨骼肌细胞的脂质负荷过重会导致胰岛素敏感性减弱；胰腺β 细胞TG 含量增加，则在相应血糖水平上，这些细胞分泌的胰岛素增多。高TG 血症与胰岛素抵抗之间因果关系尚不清楚，

有前瞻性研究也支持胰岛素抵抗先于高TG 血症出现的学说。

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