陈韵岱：2015 ESC NSTEMI指南首次提出 长期DAPT突破一年 ——ESC2015研究亮点直击，PEGASUS研究又出新亚组结果

陈韵岱	机构： 中国人民解放军总医院 介绍： 陈韵岱, 主任医师，博士生导师，现任解放军总医院心内科主任，全军心血管内科专业委员会副主任委员中国医疗保健促进会心血管分会副主任委员，中华医学会心血管分会委员(女性心脏健康学组组长)，中国医师学会心血管分会常务委员，美国心脏病学院院士，欧洲动脉粥样硬化学会委员，北京百千万人才工程专家。中华心血管病杂志、中国心血管病杂志、中国介入心脏病杂志及中国循环等杂志的编委。美国TCT、欧洲PCR国际会议的主席团成员，长城国际心血管病大会、CIT、介入论坛的主席团成员。国家863科技课题及国家自然基金评审专家

一、PEGASUS TIMI54研究结果回顾

 PEGASUS TIMI54研究结果2015年3月已经在ACC 公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。PEGASUS-TIMI 54是一个随机、双盲、安慰剂对 照、国际多中心临床研究，纳入21,162例患者，患者入组前 1～3年曾有自发性心肌梗死（MI），且伴有至少1个动脉粥 样硬化性血栓形成高危因素（年龄≥65岁、既往有过二次心 梗、多支冠脉病变或慢性非终末期肾功能不全）。研究目的 是评估替格瑞洛联合低剂量阿司匹林对于既往有过自发MI的 稳定性冠心病患者治疗的有效性和安全性。研究将受试者按1∶1∶1随机分为3组，分别给予替格瑞洛90 mg bid、60 mg bid或安慰剂治疗，研究中的所有患者同时推荐给予包括阿司匹林75～150 mg/d在内的标准二级预防治疗。研究的主要终点为心血管死亡、心梗或卒中的复合终点，次要终点包括心血管死亡和全因死亡。其他疗效终点还包括心血管死亡、冠脉或脑血管动脉血栓形成住院复合终点；冠心病死亡、心梗或卒中复合终点；冠脉支架血栓形成；欧洲5维健康量表（EQ-5D）测定的生活质量等。主要安全性终点为TIMI、PLATO、GUSTO定义的出血以及国际血栓形成和溶血学会（ISTH）分级系统的大出血和小出血等。

研究结果证实，90 mg和60 mg替格瑞洛组均能够显著降低既往1～3年内有MI病史的稳定性冠心病患者的MACE，同时不增加非致死性颅内出血或致死性出血，60 mg替格瑞洛组的出血和其他副作用似乎更低（图1，表1）。

二、PEGASUS停药时间亚组公布－结果解读

（一）停药时间亚组

1.MI后高危患者停用P2Y12受体抑制剂伴随心血管风险的增高，反之，阿司匹林单药治疗无事件生存时间越长，未来心血管风险越低。

2. 和安慰剂组相比，在P2Y12受体抑制剂停药30天内接受替格瑞洛治疗的患者，心血管死亡、MI、卒中的降低最为显著：

替格瑞洛 60 mg——HR(95％CI)=0.75(0.61～0.92), 25％RRR, 1.9％ARR, NNT=53。

替格瑞洛 90 mg——HR(95％CI)=0.70(0.57～0.87), 30％RRR, 2.5％ARR, NNT=40。

由于该患者群都是正在接受P2Y12受体抑制剂治疗或者最近刚接受过P2Y12受体抑制剂治疗的，所以他们是临床医师最便于评估耐受性和依从性的患者群体。

3．和安慰剂组相比，停药更长时间（30天～1年）后接受替格瑞洛治疗的患者，心血管死亡、MI、卒中的发生仅适度降低：

替格瑞洛 60 mg——HR(95％ CI)=0.82(0.65～1.02)。

替格瑞洛 90 mg——HR(95％ CI)=0.70(0.72～1.12)。

4.和安慰剂组相比，阿司匹林单药维持无事件生存超过1年的患者接受替格瑞洛治疗，心血管死亡、MI、卒中的发生相仿：

替格瑞洛 60 mg——HR(95％ CI)=1.06(0.81～1.36)。

替格瑞洛 90 mg——HR(95％ CI)=0.96(0.73～1.26)。

（二）结果解读

1. P2Y12停药似乎使得MI后高危患者的心血管风险长期增加；

2. 由于停药时间和心血管风险密切相关，因此在MI后高危患者考虑停止DAPT治疗要更加慎重；

3. MI后高危患者停药后尽早开始P2Y12抑制剂治疗获益更多；

4. 临床医师应当动态评估缺血和出血风险后决定哪些患者继续DAPT治疗能够得到最大临床获益。

三、结合PLATO研究

PEGASUS研究和PLATO研究均为替格瑞洛的随机、双盲、国际多中心大型临床研究，但PLATO研究的目标人群是因急性冠脉综合征收住入院的患者，入组了18,624名患者，而PEGASUS研究的患者群是既往有MI病史的稳定性冠心病患者，入组了21,162名患者，PEGASUS研究极大地丰富了替格瑞洛的研究证据。也证实了无论对于ACS患者还是既往心梗的稳定性冠心病患者，使用替格瑞洛(60 mg和90 mg)相比标准治疗，均显著降低了MACE事件。

对于双联抗血小板药物的治疗时长，PLATO研究已经证实替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势30天即可显现，12个月内持续增加，提示随着治疗时间的延长，替格瑞洛的获益会进一步增加。而PEGASUS的研究结果，则证实了对于既往MI高危患者，MI后超过1年继续阿司匹林联合替格瑞洛的DAPT治疗是能够获益的，而且MI后超过1年继续使用P2Y12抑制剂治疗较之MI后2年和停药1年以上的稳定患者重新给予P2Y12治疗的获益更多。

四、结 语

对此，最新更新的2015ESC非持续性ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南将DAPT有关的研究，尤其是今年公布分析结果的PEGASUS TIMI 54研究纳入其中，首次提出NSTE-ACS患者仔细评估缺血和出血风险后，P2Y12抑制剂联合阿司匹林DAPT治疗超过1年以上可能获益（推荐级别Ⅱb,证据水平A）。对于暂时不能继续DAPT治疗的患者，也应当定期重新评估出血风险，尽早开始DAPT治疗。

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