陈韵岱：比伐芦定在冠心病治疗中的临床应用进展

陈韵岱	机构： 中国人民解放军总医院 介绍： 陈韵岱, 主任医师，博士生导师，现任解放军总医院心内科主任，全军心血管内科专业委员会副主任委员中国医疗保健促进会心血管分会副主任委员，中华医学会心血管分会委员(女性心脏健康学组组长)，中国医师学会心血管分会常务委员，美国心脏病学院院士，欧洲动脉粥样硬化学会委员，北京百千万人才工程专家。中华心血管病杂志、中国心血管病杂志、中国介入心脏病杂志及中国循环等杂志的编委。美国TCT、欧洲PCR国际会议的主席团成员，长城国际心血管病大会、CIT、介入论坛的主席团成员。国家863科技课题及国家自然基金评审专家

中国人民解放军总医院 陈韵岱

在血栓栓塞性疾病抗栓治疗中，普通肝素（UnfractionatedHeparin，UFH）因静脉给药后迅速起效且经济易得，从而被作为抗凝剂应用多年。然而，UFH作为间接凝血酶抑制剂，在临床应用中存在一定的局限性，例如，在抗凝血酶缺乏的患者中，其有效性可能降低。此外，UFH剂量反应易变且需要频繁监测。比伐芦定作为一种新型直接凝血酶抑制剂，自2000年经美国FDA批准上市后，凭借其对凝血酶直接、可逆的抑制作用，以及相对较低的出血率，在临床应用越来越多，并逐步成为心导管实验室优选抗凝剂。本文通过梳理近年比伐芦定相关大型临床研究，对其国内临床应用做一展望。

一、比伐芦定的药理学特点及作用机制

比伐芦定是一种合成的20肽水蛭素衍生物，可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。与UFH不同，比伐芦定不与血浆蛋白结合，抗凝效果个体之间差异较小；不与血小板第Ⅳ因子（PF4）结合，其抗凝活性不受血小板所释放的PF4的影响，不引起抗体介导的血小板减少症；此外，比伐芦定既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶，因此与其他抗凝药相比，其抗凝效果更可靠。

比伐芦定对凝血酶的作用短暂而可逆，两者一旦结合，凝血酶可将比伐芦定多肽顺序中的Arg3和Pro4之间的肽键水解，从而使其失活。在体外实验中，比伐芦定以浓度依赖方式延长健康人血浆的活化部分凝血酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）。比伐芦定在体内的清除依赖于肾功能，与剂量及性别无关，肾功能正常时半衰期为25 min，轻度肾功能不全（肾小球滤过率60～89 mL/min）时不影响其清除，中度至重度肾功能不全患者，其消除率下降约20％，而透析患者则可下降80％，因此针对中重度肾功能不全患者，应适当减量并监测激活全血凝固时间（ACT）。

二、比伐芦定相关研究进展

（一）比伐芦定在冠脉疾病中的应用获益

1. 比伐芦定在UA/NSTEMI患者中的应用：在Hirulog Angioplasty Study Ⅲ期多中心随机双盲临床试验中，纳入4,312例因不稳定性心绞痛接受PTCA治疗的患者。术中随机分组，分别接受比伐芦定（n＝2,161）或肝素（n＝2,151）进行抗凝。研究发现在接受药物治疗的7 d内，比伐芦定组出血率显著低于肝素组（3.8％ vs. 9.8％， P＜0.001）。该研究亚组分析显示，17％患有梗死后心绞痛的患者接受比伐芦定治疗后，心血管事件与死亡发生率（9.1％ vs. 14.2％ ，P＝0.04）以及出血发生率（3.0％ vs. 11.1％， P＜0.001）均低于肝素组，但术后半年内，比伐芦定组和肝素组死亡、心肌梗死和再次接受成型术治疗的累计发生率相近（20.5％vs. 25.1％ ， P＝0.17）。

ACUITY研究是一项随机、开放性标签研究，纳入17个国家共13,819例拟行急诊或早期PCI治疗的NSTE-ACS患者，随机分为比伐芦定＋GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组、单用比伐芦定组以及肝素／低分子肝素＋GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组。研究结果显示，肝素／低分子肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组与比伐芦定联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组之间在30天的复合缺血终点（7.3％ vs. 7.7％， P＝0.39）及严重出血（5.7％ vs. 5.3％， P＝0.38）无显著差异；由于复合缺血终点比伐芦定单药不劣于肝素／低分子肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组（7.8％ vs. 7.3％， P＝0.32），而严重出血率（3.0％ vs. 5.7％， P＝0.001）显著更低，因此30天净临床结果率（10．1％ vs. 11.7％， P＝0.015）比伐芦定单药组优于肝素／低分子肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组。随访一年结果显示，三组间缺血事件、全因死亡、心肌梗死、未计划血运再重建和净临床不良事件的发生率相当，比伐芦定单药组严重出血危险性下降了47％（ P＝0.001）。

2. 比伐芦定在STEM患者中的应用：HORIZONS-AMI试验是一项大型前瞻性、开放性、多中心、随机对照临床研究，由11个国家123个机构参与，纳入3602例接受PCI治疗的STEMI患者，其中接受肝素加GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗者1802例，接受比伐芦定单药疗法1800例。在2009年公布的随访1年结果显示，与肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗相比，接受PCI的STEMI患者给予比伐芦定单药治疗，30天及1年的大出血以及不良反应事件均显著降低。而2011年公布的随访3年结果同样显示出单用比伐芦定的优势（心脏性死亡率为2.9％ vs. 5.1％， P＝0.001；全因死亡率5.9％vs. 7.7％， P＝0.03；严重出血率6.9％ vs. 10.5％， P＝0.0001)。该临床研究证实，比伐芦定不仅减少出血事件，还可降低PCI患者的全因死亡及心脏性死亡事件。

（二） pCi抗凝之争：肝素还是比伐芦定？

2014年ACC年会上，来自英国的Adeel Shahzad博士报告了HEAT-PPCI试验结果。HEAT-PPCI试验是一项单中心、开放标签研究，纳入1829例因STEMI接受直接PCI的患者，术前随机给予肝素（70 IU/kg，n＝914）或比伐芦定（0.75mg/kg弹丸注射，继以术中1.75 mg/kg·h维持，n＝915）。依照欧洲心脏病学会指南，两组均在有指征患者中加用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗。主要疗效终点为术后28天MACE（全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建），主要安全性终点为严重出血。研究结果显示，与比伐芦定相比，肝素组心梗复发和支架内血栓发生率更低。该报告公布后，引起了心脏病学界专家的热议，诸多专家对试验单中心开放标签可能带来的偏倚、再梗死及出血等事件的判定是否准确、是否以活化凝血活酶时间指导药物剂量选择等多个环节均提出了质疑。笔者认为，该研究最主要缺点在于它的研究设计。由于研究人员对比伐芦定作用机理可能不太了解，因此在术后过早停用了比伐芦定，这可能是导致比伐芦定组临床不良事件发生的主要原因。

为探讨与肝素或肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa拮抗剂相比，AMI患者急诊PCI围术期应用比伐芦定的疗效及安全性，2012年8月至2013年6月，由沈阳军区总医院韩雅玲院士领导的研究团队，以国家“十二五”科技支撑项目为依托，从全国82家中心入选2194例拟行急诊PCI的AMI患者（其中88％为12 h内发病的STEMI患者，其余为72 h内发病的NSTEMI患者），随机分为比伐芦定组（在导管室行冠脉造影前就开始注射0.75 mg/kg，1.75 mg/（kg·h）比伐芦定直到手术接受后至少30分钟，n＝735）、肝素组（仅注射肝素100 U/kg，如果ACT＜200 s可追加剂量，n＝729）以及肝素联合替罗非班组（肝素60 U/kg，替罗非班10 mcg/kg，以0.15 mcg/（kg·min）的速度维持18到36 h，n＝730）。术后随访1年，观察并比较术后30 d以及1年时，各组患者的疗效终点及安全终点的差异。研究的主要疗效终点为术后30 d的NACE事件（如死亡、心梗、缺血病变靶向血管重建术、卒中或任何出血事件），次要终点为术后1年的NACE事件；安全性终点为术后30 d及1年的支架内血栓及术后30 d血小板减少症。结果发现，与肝素组、肝素联合替罗非班组相比，AMI患者急诊PCI围术期应用比伐芦定可显著减少30天及1年时的NACE发生率，显著减少BARC2～5型出血及血小板减少风险，而缺血事件发生率无差异（图1）。

BRIGHT研究与HEAT-PPCI研究结果互相矛盾，对此的可能解释为，BRIGHT研究所用肝素剂量较大，比伐芦定输注延长。包括HEAT-PPCI研究在内的既往同类临床试验，均采取在手术结束后立即停用比伐芦定，而BRIGHT研究中比伐芦定在术后继续应用30分钟至4小时。因此，比伐芦定可能在减少出血的同时，降低了急性支架内血栓形成的风险。相反，在术后立即停药，会存在2小时至4小时的空白期，这是支架内血栓形成的高峰期。

（三）介入路径选择对比伐芦定获益的影响

MATRIX研究是一项多中心、优效性、随机对照研究，纳入8404例拟接受血管造影及PCI的ACS患者，随机分配到两组，分别采用桡动脉入径和股动脉入径；其中7213例患者接受了比伐芦定或普通肝素（如有必要加用GP Ⅱb/Ⅲa拮抗剂）抗凝治疗。入径和抗凝两项分析的主要终点均为MACE（30天死亡、心梗或卒中）和净不良临床事件（30天MACE或与CABG无关的BARC严重出血）。该研究抗凝分析显示，比伐芦定治疗患者与肝素标准抗凝患者相比，30天MACE或30天净不良临床事件无明显改善。然而，与肝素组相比，比伐芦定组患者的全因死亡率（1.7％ vs. 2.3％；RR＝0.71；95％CI：0.51-0.99）、心血管死亡率（1.6％vs. 2.3％； RR＝0.7；95％CI：0.5-0.98）和心脏性死亡率（1.5％ vs. 2.2％； RR＝0.68；95％CI：0.48-0.97）较低（图2）。结果可能与比伐芦定引起的出血较少相关，包括BARC 3（1.3％ vs. 2.1％； RR＝0.61；95％CI：0.42-0.88）、BARC 5（0.1％ vs. 0.4％； RR＝0.31；95％CI：0.11-0.85）、严重或轻度TIMI（1％ vs. 1.9％；RR＝0.5；95％CI：0.33-0.75）和GUSTO（0.9％ vs.1.5％； RR＝0.61；95％CI：0.39-0.95）出血。该研究结果提示，比伐芦定抗凝治疗效果可能与PCI路径无关。

然而，最近发表在Eur Heart J上的一项观察性研究指出，与肝素相比（无论该药物是单独给药还是与GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合给药），比伐芦定可减少经股动脉PCI出血，但在经桡动脉介入治疗中效果甚微。该观察性研究考察了2010年1月至2014年3月期间，在47家非联邦医院接受PCI术的132,113名患者。其中大部分手术（84.3％）采用经股动脉途径进行，其余通过桡动脉施行。研究结果显示，在股动脉队列中，与肝素组及肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组相比，比伐芦定明显降低了可能的大出血以及国家心血管数据登记处（NCDR）定义的72小时内的出血（表1）。在经桡动脉队列中，比伐芦定的出血减少作用相对于肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂减弱，相对肝素单药疗法不再明显。

研究显示，桡动脉途径和比伐芦定均可单独降低接受PCI术患者的出血风险，但是比伐芦定是否可增加经桡动脉途径的获益仍需进一步确定。在股动脉入径中比伐芦定的获益已毋庸置疑，而在桡动脉入径中，根据目前的研究证据，价格因素可能是成为制约其临床进一步应用的重要原因。

三、比伐芦定应用展望

针对血栓栓塞性疾病的治疗，出血与抗栓之间的平衡依然是亟待解决的热点、难点问题。抗凝剂的选择应根据患者个体因素（如高龄、高出血风险、血小板减少症史、肾功能不全等）以及心血管介入医师的临床经验综合判定。根据目前临床研究，比伐芦定应用于预防缺血性事件，其抗凝疗效与UFH相当甚至优于UFH，同时具有出血风险低、起效快、半衰期短、临床应用更安全等优势，因此相对于UFH，PCI患者应用比伐芦定可能获益更大。此外，比伐芦定应用方便，不需要重复监测凝血功能，还可以避免血小板减少症的发生。根据近年更新的欧美权威PCI指南，如2014年AHA/ACC NSTE-ACS指南、2013年ACCF/AHA STEMI指南、2012年ACCF/AHA UA/NSTEMI指南等，均推荐比伐芦定

可用于PCI术的常规抗凝药物（ⅠB），2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南针对NSTE-ACS患者，更将比伐芦定列为ⅠA类推荐；2015年ESC关于对NSTE-ACS患者抗凝药物的建议中：PCI手术期间，建议将普通肝素＋GPⅡb/Ⅲa抑制剂换成比伐卢定（0.75 mg/kg，静脉注射；术后4 h内注射剂量为1.75 mg/（kg·h）。（Ⅰ，A）。为了更好的安全使用比伐芦定，多支病变、分叉病变、CTO等复杂病变的PCI术中抗凝用药，若采用比伐芦定应密切观察术中有创血压及无创血压变化，严密防止指引导管内由于血流阻滞导致血栓形成，并及时积极处理。随着临床研究的深入及临床实践的积累，相信比伐芦定在心血管疾病介入治疗领域中的应用亦会越来越广泛。

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