EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应:溯源求新

谢晓冬教授

机构： 沈阳军区总医院肿瘤科 介绍： 谢晓冬，男，主任医师，教授，科主任，博士研究生导师。毕业于第四军医大学医疗系，主要研究方向为肿瘤的早期诊断和各种实体瘤（乳腺癌呼吸系统消化系统和泌尿生殖系统肿瘤）的规范化综合性治疗，特别是对乳腺癌的受体及癌基因检测等分子生物学技术有较深研究。对乳腺癌肺癌结直肠癌和肾癌的化疗及分子靶点治疗有较丰富的临床经验，近年来对肿瘤的姑息治疗原则包括止痛治疗和最佳支持治疗等都有较深的研究。曾参与全军“八五”攻关课题，“膀胱癌诊断系列研究”现已申请省内和军区多项科研课题共获辽宁省科技进步二等奖、项军队医疗成果二等奖项、军队科技进步（医疗成果）三等奖项。发表文章余篇。现任中国医师协会肿瘤医师分会常委中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）常委，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）执行委员NCCN指南（中文版）肾癌专家组专家，全军肿瘤专业委员会副主任委员沈阳军区肿瘤专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会常务理事辽宁省抗癌协会肿瘤标志专业委员会主任委员，辽宁省肿瘤专业委员会副主任委员，辽宁省化疗专业委员会副主任委员，辽宁省乳腺癌专业委员会副主任委员，沈阳市医师协会肿瘤医师分会主任委员，《中国肿瘤临床》《中国实用内科杂志》《临床肿瘤学》《Chinese-German Journal of Clinical Oncology》编委等 疾病： 肺癌

随着肿瘤分子生物学理论的研究和生物工程技术的进步，分子靶向治疗已成为肿瘤诊治的风向标。2004 年以来，人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的相继问世（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等），使非小细胞肺癌（NSCLC）的诊治疗效明显提升。但皮肤毒性作为EGFR-TKI 类药物最常见的不良反应，发病率高达60%~80%，已严重影响患者的生活质量（QOL），甚至导致药物减量或治疗中止。

近年来，人们对EGFRTKI相关皮肤毒性的认识已悄然发生改变，2005 年加拿大Shepherd 教授主持的BR.21 研究中，厄洛替尼将晚期NSCLC 的中位总生存期由4.7 个月提高至6.7 个月，中位疾病无进展时间由1.8个月提高至2.2 个月，疗效喜人，但人们发现治疗组患者的皮疹发生率高达76%，12% 患者因皮疹被迫减量，14% 患者因皮疹中止治疗，皮疹的高发病率首次给人留下了深刻印象。在2008 年开展的全球大型多中心临床研究（TRUST 研究） 中，德国中心数据显示：厄洛替尼相关皮疹的发生率为68%，研究者惊奇地发现随着皮疹严重程度的增加，患者OS明显获益，人们开始认识到皮疹可能是EGFR-TKI 的疗效预测因素。2010 年日本学者针对EGFR 野生型患者进行了0705 号研究， 发现EGFR 野生型患者，应用厄洛替尼仍然有效，但皮疹发生率高达96%，暗示皮疹可能是影响患者QOL 的重要因素，如何有效降低皮疹的发生率？提高患者QOL ？已成为分子靶向治疗亟待解决的问题。本文主要分析EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的研究现状和最新进展，从发病机制、评估标准和治疗原则三个方面进行系统阐述，供临床医师参考。

发病机制有待探索，各种学说尽显其长

皮肤毒性是EGFR-TKI 最常见的不良反应，主要表现为面部和躯干部的丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发增生等（表1）。虽很少危及生命，但可严重影响QOL，甚至中止治疗，发病机制尚不明确，多种学说对皮疹的产生进行了探讨。

美国Mario 等在2006 年对EGFR-TKI 相关皮疹的发病机制进行了深度探索，他们发现EGFR 主要集中分布在皮肤的基底层和基底上层，在EGFRTKI治疗前，基底层和基底上层EGFR 磷酸化，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ki-67、周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p27）、角蛋白1（KRT1）和信号转导与转录激活子-3（STAT3）等正常表达。在接受治疗后，表皮细胞中磷酸化EGFR 被废除， MAPK 表达下降，使EGFR 调控的角质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1 和STAT3 上调。随后炎症细胞化学诱导物CXCLs 和CCLs 在白细胞的参与下释放各种酶，引起组织坏死和细胞凋亡，最终导致角质细胞凋亡，血管膨胀，表现为表皮层厚度下降，薄角质层缺乏原有的坚韧特点，提示分化异常。



美国Emma 教授等研究发现EGFR-TKI 相关性皮疹的病理演变过程具有一定特异性，且与痤疮和EGFR-TKI 引起的非皮疹样改变存在一定差异。痤疮早期表现为脂肪增生，脂类释放入毛囊，随后粉刺形成，痤疮病毒进行性生长，导致滤泡壁破裂，滤泡内容物释放，粉刺增长迅速，最终嗜中性粒细胞介入引起炎症。而EGFR-TKI 引起的非皮疹样改变病理表现为早期损坏皮脂腺和滤泡上皮，进而因发育不全导致毛囊皮脂腺收缩，滤泡管内现多种毛球，随后引起毛发生长周期失常，角质层上皮分化变异。对于EGFRTKI相关皮疹与前两者的病理演变过程存在一定差异，首先早期表现为损坏皮脂腺和滤泡上皮，随后释放炎症介导的细胞因子，进而导致DC、T-cell、巨噬细胞涌入，最终使潜在的病毒增殖引起结构异常改变。

从临床表现上来看，皮疹的发展进程主要可分为四个阶段：治疗后第0~1 周，患者皮肤出现红斑及水肿伴感觉障碍；第1~3 周，出现丘疹脓疱样皮疹，局部破溃，剧烈瘙痒，部分患者耐受性较差，严重者需药物减量或中止治疗。治疗后第3~5周，局部皮疹开始出现结痂，瘙痒和皮肤破溃症状略减轻，第5~8 周出现局部红斑，引起毛细血管扩张症。美国Roman 教授等在2012 年ASCO 年会上对皮疹出现的时间窗进行了研究报道，发现大多数EGFR-TKI 相关皮疹在2 周内出现，峰值在3~5 周，随后逐渐减退，如非必须，不应减量。出疹时间达10周的患者，OS 较好，提示我们治疗时间窗将在EGFR-TKI 相关皮疹的治疗中占有重要作用。有关EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的发病机制更加深入的研究值得人们期待。

评估标准亟待完善，MASCC 模式值得推广

目前国内外临床试验普遍应用美国国立癌症研究所常见毒性反应标准（NCI-CTCAE 3.0 版）进行评估，但由于EGFR-TKI 相关皮疹具有一定特异性，它与普通皮疹、痤疮等在临床表现和病理学改变等方面存在差异，因此现行NCI-CTCAE 3.0 版是否适合于EGFR-TKI 相关皮疹的评估仍有待商榷。

2011 年，美国纪念Sloan-Kettering 癌症中心牵头成立全球知名的MASCC（MultinationalAssociation for Supportive Care inCancer）皮肤毒性管理协作组。该协作组是一个国际多中心合作组织，由著名皮肤病学专家Mario 教授担任组长，成员遍布各大洲，包括皮肤病学专家、肿瘤姑息治疗专家，药理毒理学专家和生活质量评估专家等。MASCC 协作组以 “当接受分子靶向治疗时，请关注你的皮肤、毛发和指甲”为口号。通过汇集全球医疗资源， 于2011 年制定了EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的诊疗规范。经讨论认为单纯应用NCICTCAE3.0 版并不能准确评估EGFR-TKI 相关皮疹， 推荐以NCI-CTCAE 4.0 为基础，融合MedDRA 医学术语及分类，特别关注与患者健康相关的生活质量（Health-relatedquality-of-life,HQOL）、日常活动度（Activities of dailylife, ADL）和患者叙述的预后（patient reported outcomes,PROs），同时需遵守FDA 规定对皮肤毒性进行详细描述和随访。NCI-CTCAE 4.0 由美国卫生和公众服务部于2009年4 月发布，对于皮疹的评估较NCI-CTCAE 3.0 版本进行了部分更改（表2）。

此外，MASCC 协作组强调治疗理念的更新，我国针对EGFR-TKI 相关皮疹处理的理念较落后，目前面临的形式比较严峻。基层医生因基础知识更新和接触患者有限，多数仅依靠个人主观臆断对患者进行对症处理，上级医院医生可能参照一些治疗指南或上网查阅相关进展，但最终处理方式和疗效仍与国外有较大差距。目前亟需参照MASCC 协作组模式，开展多学科协作诊疗（MDT），同时发挥祖国中药医优势，开展中西医结合治疗的转化性研究可能是未来的发展趋势。

解析诊治手段，分享欧美进展

欧洲专家对EGFR-TKI 相关皮疹的诊疗共识（表3）推荐采用MDT 模式，这样可以使皮肤毒性降低至最小，有效限制严重症状的发病率，提高患者依从性，避免更改治疗方案（放疗或EGFR-TKI 药物治疗） 并获得最佳预后。治疗前要求对皮疹进行详细分级，分级标准改编自NCI-CTCAE 3.0 版。

美国专家对EGFR-TKI 相关皮疹的诊治共识（表4）与欧洲基本总体类似，但对一些细节进行了修正，特别是强调患者的自身感觉，体现以患者为中心，医生辅助患者治疗的特色模式。

总之， 人们对EGFR-TKI相关皮肤毒性反应的关注角度正悄然发生改变，逐渐推广“以患者为中心，以医生为辅助，以靶向治疗为利器”的个体化、人文化治疗理念。作为近年来多项国际重要会议的讨论热点，EGFR-TKI 相关皮肤毒性的评估和处理必将在未来几年获得明显改善。如何将祖国医学的传统经验方与现代诊治手段相结合？将是国人在此方面获得成就的极佳突破点。

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