支气管哮喘治疗评价出新招

周新教授

机构： 上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 介绍： 周新，教授，上海交通大学附属第一人民医院呼吸科主任、内科教研室主任、博士生导师。曾赴德国海德堡大学医院和海德堡胸科医院进修学习。现任中华医学会理事、上海医学会理事、中华医学会专家会员、呼吸学会常委、哮喘学组副组长，中国哮喘联盟总负责人之一，卫生部抗生素临床合理应用全国普及计划核心专家。任上海医学会呼吸学会副主委、上海慢阻肺联盟负责人，上海医学会感染和化疗学会委员，内科学会委员，华东地区肺部感染协作组前任主委，亚太地区呼吸病学会会员，美国胸科医师学院资深会员（FCCP）。 　　主编专著《机械通气波形分析与临床应用》，《慢性阻塞性肺病的预防和治疗》，参编20余部，发表学术论文150余篇，SCI论著4篇。无创通气面罩获国家专利2项，上海市优秀发明奖1项。任CHEST中文版杂志、中国呼吸与危重监护杂志和中华哮喘杂志（电子版）副主编、中国实用内科杂志、中国感染和化疗杂志等二十余本杂志的常务编委、编委。

编者按：2012 年，美国胸科学会（ATS）年会在美国旧金山召开期间，美国哮喘专家Sutherland 教授对一年来有关支气管哮喘的临床新进展做了详细报告。本报特邀上海交通大学附属第一人民医院呼吸科周新教授对报告中的精彩内容进行编译，供读者阅读。

【致病因素】

防治难治性哮喘 或需控制高脂饮食摄入

流行病学研究观察了饮食脂肪消耗和哮喘风险的关系，得出证据表明，高脂饮食代谢可导致促炎介质的产生。另有研究表明，先天免疫应答通路，如Toll 样受体2（TLR2） 和TLR4 通常会参与此类应答。

Wood 及同事的研究假设哮喘患者的高脂摄入可导致先天免疫应答通路激活，继而加重系统和气道炎症，从而使临床预后恶化。（J Allergy Cli Immunol.2011, 127: 1133）试验共纳入一组非肥胖和肥胖的成人哮喘患者以及一组非肥胖的健康对照者，随机给予高脂（高能量）或低脂（低能量）饮食，并收集血样。其中一组的亚组患者还需接受高或低浓度反式脂肪酸饮食。分别检测受试者吸入高渗盐水及在餐前和餐后2、3、4 h 使用沙丁胺醇的肺功能变化。基线期和餐后4 h 时，还需测定诱导痰和呼出气一氧化氮（FeNO）。

结果表明， 哮喘患者中，高脂（高能量）饮食可导致痰液中性粒细胞、气道TLR4 细胞mRNA 表达显著增加，而对沙丁胺醇的应答则有所减弱；摄入高浓度反式脂肪酸饮食则可进一步升高痰液中性粒细胞数。血浆脂肪酸的改变与痰液中性粒细胞数呈正相关，而与肺功能的检测值呈负相关；FeNO 或痰液中性粒细胞数改变与膳食无关。

点评：

该研究表明，高脂（高能量）饮食可导致痰液中性粒细胞、气道TLR4 细胞mRNA 的表达显著增加，而对沙丁胺醇的支气管扩张反应有所减弱。肥胖是临床上难治性哮喘的危险因素之一，可能与此机制有关。

【药物治疗】

Lebrikizumab 仅能改善哮喘者肺功能

白介素-13（IL-13）是一种Th2 型炎症的炎症介质，在哮喘发病机制中扮演重要角色。有证据表明，“Th2 增高型哮喘”不仅表现为IL-13 升高，而且还会伴有其他生物指标的上升，例如骨膜蛋白。

为评估抑制IL-13 对肺功能及对最佳治疗策略下哮喘未获得控制患者其他指标的影响，Corren 及同事进行的一项随机、对照临床试验分析了针对可结合I L - 1 3 并致其失活的单克隆抗体L e b r i k i z u m a b 的有效性。此外， 分别对血清骨膜蛋白浓度高于中位值和低于中位值的患者进行预设分层分析， 以此对比相应的治疗结果。（N Engl JMed. 2011,365:1088）

纳入的219 例患者随机化分为Lebrikizumab 组与安慰剂组，治疗12 周后，前者支气管扩张剂使用前的第1 秒用力呼气量（FEV1）改善度较后者高约5.5%。相互作用检测表明，治疗应答和基线期骨膜蛋白浓度之间存在显著相关性；高骨膜蛋白亚组中，安慰剂组的FEV1 相对升高幅度较lebrikizumab 组高8.2%，而低骨膜蛋白亚组仅高1.6%。

FeNO 浓度较高预示着FEV1 有所改善，但Th2 状态（基于血清IgE 含量和外周血嗜酸性粒细胞计数进行定义）则不尽然。Lebrikizumab 不能显著改善哮喘的控制情况，所以无助于降低哮喘急性发作的比例。

点评：

这项研究提示，Lebrikizumab 是一种抗IL-13 的单克隆抗体，治疗“Th2 增高型哮喘”可以改善肺功能，有一定的疗效。

白三烯受体拮抗剂可加入哮喘一线药物行列

国内和国际哮喘治疗指南推荐吸入性糖皮质激素（ICS）作为持续性哮喘的一线治疗方法。一些直接对比ICS 和白三烯受体拮抗剂（LTRA）疗效的双盲随机对照试验结果显示，ICS 相比LTRA 更具有优势。

Price 及同事进行了两项独立的实效性临床试验，其目的是评估LTRA 作为单药亦或作为ICS 添加药物对初始治疗患者持续性哮喘的“实际”效果。（NEngl J Med. 2011, 364: 1695）

这两项为期2 年的开放性研究中，患者被随机分入LTRA单药治疗组和ICS 单药治疗对照组，或在添加试验中分入ICS+LTRA 组或ICS+ 长效β受体激动剂（LABA）对照组。两项研究均使用微型哮喘生活质量问卷（mini AQLQ）评分作为主要终点。

结果，两项研究所有治疗组的mini AQLQ 评分均升高0.8~1.0 分， 均具有显著的临床差异。2 个月时，在单药和添加治疗两项试验中，两种治疗方法之间的miniAQLQ 评分差异均符合预设的等效性定义，并且在第2 年时接近等效。两种治疗方法之间的哮喘急性发作频率和控制程度差异均无统计学意义。

点评：

这项研究表明， 临床LTRA 或ICS 单药治疗以及ICS+LTRA 或ICS+LABA 的联合治疗，结果疗效是相仿的，表明LTRA 可以作为哮喘的一线治疗药物。

【预防复发】

改善吸入性糖皮质激素依从性为有效手段

尽管ICS 在控制哮喘方面效果出色，但依然存在较多患者依从性差的现象。由于相对较低的哮喘急性发作频率，诸如口服糖皮质激素（CS）、急诊或住院等相应事件，有关依从性差对治疗效果的研究多难以进行。此外，哮喘“突发”的特征常可导致间歇性使用ICS，而若因控制不佳导致使用量增加则可能推导出反向因果关系。

Williams 及同事进行的一项前瞻性队列研究，旨在量化ICS 随时间延长的依从性改变情况。（J Allergy Cli Immunol.2011, 128: 1185）

试验结果根据同时测定的哮喘严重度进行校正， 再对ICS 依从性和哮喘急性发作的关系进行评估。ICS 依从性使用相关电子处方和诊断数据进行评估，时间移动窗口超过6 个月。研究的主要终点与严重哮喘急性发作的公认定义保持一致，包括因哮喘住院、急诊和口服CS 等综合因素。

当根据哮喘严重程度进行校正时，研究人员发现，ICS 依从性对哮喘急性发作风险始终存在保护作用。量化后，依从性每增加25%，哮喘急性发作的次数则可相应降低11%。研究人员仅在依从性≥ 75% 的患者中发现发作次数的降低，且哮喘急性发作风险显著降低，这一结果主要见于基线期哮喘控制接近最佳的亚组人群。

点评：

这项研究结果表明哮喘急性发作往往与患者吸入激素的依从性有关。研究者推测，若改善ICS 依从性，则可预防24.4% 的哮喘急性发作。

【疗效评价】

FeNO 检测可有效指导妊娠期哮喘用药剂量

哮喘可能是妊娠期最常见的严重并发症。研究表明，妊娠期哮喘控制不佳可导致先兆子癫、早产、宫内胎儿发育迟滞和发育异常的风险升高。妊娠期采取某种策略来改善哮喘的控制情况可能利于母亲和胎儿的预后。

“妊娠期哮喘管理”研究比较了基于FeNO 的治疗流程和基于哮喘控制程度的临床管理手段之间的异同。（Lancet. 2011,378 ：983）

基于FeNO 浓度，借助哮喘控制问卷（ACQ）评分校正LABA 的剂量。F e N O可对ICS 的剂量进行校正,若FeNO 作为16 ppb ICS 减量的界值，29 ppb 则为增量界值。在临床实践中，ICS 和LABA 的剂量均需根据哮喘控制程度进行调整，此过程采用先前预设的临界点为界：控制良好（ACQ ＜ 0.75）、部分控制（ACQ 0.75~1.5）和未控制（ACQ＞ 1.5）。本研究的主要终点是受试期间中重度哮喘急性发作的总数。

研究发现，与哮喘未控制组相比，FeNO 组哮喘急性发作的发生率可下降50%。此外，FeNO 组患者的生活质量获得了改善，新生儿住院率也有所降低。FeNO组的中位出生体重出现上升趋势， 同时该组受试者对ICS 治疗有更好的依从性； 而相较对照组，FeNO 组的平均日ICS 剂量显著较低。

点评：

这项研究的结果表明，FeNO 作为一种监测指标可用于妊娠期哮喘的治疗和评估，有较好的临床意义。

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