中国北京1所水痘疫苗高接种率学校中发生的一起水痘爆发

1 前言
        水痘是由水痘- 带状疱疹病毒（Varicella ZosterVirus，VZV）感染引起的一种高传染性疾病，其主要临床特征为全身性疱疹并伴瘙痒。虽然水痘是一种自限性疾病，通常在1 周内恢复健康，但也会出现严重并发症，甚至导致死亡[1]。
        目前，在全球范围内，水痘疫苗广泛用于水痘的预防和控制。1998 年，中国首次批准水痘单剂疫苗上市使用。研究证明，通过接种水痘疫苗预防水痘非常有效[2]。目前，水痘疫苗在中国属于自费疫苗，并未纳入全国或各省的免疫规划。为了控制水痘在学校的爆发或流行，从2006 年开始，北京市政府对北京市学校未进行水痘疫苗接种的学生免费接种1 剂水痘疫苗。一些学校的研究已经证实，在水痘爆发后，立即进行水痘疫苗接种这一免疫策略非常有效[3-4]。
        2010 年9 月，北京市疾病预防控制中心（Center forDisease Control and Prevention，CDC）报告了一起小学水痘爆发。由于该校几乎所有学生均在爆发前接种过水痘疫苗，因此，该爆发的大多数水痘病例均有水痘疫苗免疫史。北京市CDC 对该起爆发进行了调查，其目的在于：（1）描述爆发的流行病学特征；（2）确定传播模式；（3）评价水痘疫苗免疫效果（Vaccine Effectiveness，VE）；（4）对水痘疫苗免疫失败是否与水痘接种年龄或接种时间存在相关性进行评价。本文对本次爆发的调查结果进行了总结，并对北京市控制水痘爆发和预防接种策略的影响进行了讨论。

2 方法
2.1 爆发地点
        本次爆发在北京的1 所公立小学的一年级和二年级班级（以下简称为“A 学校”）。爆发时，A 学校2 个年级共有951 名学生。该校的教学楼共3 层，涉及22 个班级，每个年级有11 个班级，每层教学楼有7 ~ 8 个班级。学生通过在教室、走廊、游乐区、校车和课外活动（例如，绘画、舞蹈和武术团体）中发生混合接触。
2.2 病例定义和数据收集
        水痘病例定义为A 学校2010 年8 月30 日 ~ 12 月28 日发生的，具有急性全身斑丘疹而无其他明显病因可解释的病例[5]。具有水痘疫苗免疫史学生中的水痘病例（突破性水痘）定义为接种水痘疫苗42 天后出现水痘样皮疹[5]。通过校医报告和北京市CDC 感染性疾病监测系统确定水痘病例。向A 学校所有学生家长发放并回收了一份调查问卷，以了解爆发前学生的水痘病史。对于在爆发期间出现的水痘病例，还收集了患者疾病的严重程度、并发症和暴露来源。将水痘病例分为轻度（＜ 50 个疱疹）和中度/ 重度（≥ 50 个疱疹）。从学校记录中获得爆发前每位学生的免疫状况。
2.3 控制爆发措施
        感染水痘的学生不允许入校学习，直到病灶结痂或褪色。2010 年9 月13 日~ 10 月14 日，对无水痘病史的未免疫学生免费接种水痘疫苗。水痘爆发后，暂停了所有的课外活动，对教室、室内游乐区和校车进行消毒。
2.4 统计分析
        选择适宜的Pearson 卡方检验、Fisher 确切概率法或Student t 检验，对病例组和非病例组的社会人口因素和免疫状况进行比较。计算无水痘病史学生中的水痘疫苗接种比例作为爆发前的免疫覆盖率数据。使用下列公式计算所有水痘病例和中/ 重度水痘的VE（1- 接种组水痘罹患率/ 无水痘病史的未接种组水痘罹患率）×100%。由于未接种的学生很少，而且在未接种学生中，只出现了1 例水痘，因此，本研究使用了美国幼儿园未接种儿童水痘罹患率的历史数据计算VE[6]。本研究对接种过1 剂水痘疫苗学生中发生突破性水痘的潜在危险因素进行了评价。分析时还根据接种年龄将研究对象分为＜ 15 月龄和≥ 15 月龄组，根据爆发前的接种时间，将研究对象分为＜ 5 年和≥ 5 年两组，这一分组方法也与以前的研究报告相似[7-8]。所有的数据均使用SAS V9.2 软件进行分析（SAS 软件研究所，Cary，NC）。

3 结果
3.1 研究人群
        A 学校的951 名学生中，爆发前有水痘病史的学生17 名，将其排除在进一步分析之外（图1）。爆发期间，其他工作人员或教师中并未出现水痘病例，因此，分析仅局限于学生中。934 名无水痘病史的学生中，爆发前无水痘疫苗接种史的学生16 名，有水痘疫苗接种史的学生918 名（其中2 名接种了2 剂）。爆发期间，11 名无水痘疫苗接种史的学生接种了水痘疫苗，排除了进一步研究，其中3 名学生分别在接种后第1、14、28 天出现了皮疹。纳入研究的923 名学生的平均年龄为7.0 岁（5.9 ~ 8.6 岁），男性占52.7%，一年级学生占50.6%，无水痘病史的学生在爆发前的水痘疫苗免疫覆盖率为98.3%（各班级各不相同，范围93% ~ 100%）。二年级的免疫覆盖率略高于一年级（99.1% 和97.5%，P = 0.05）。在接种1 剂者中（N =916），平均起始接种年龄为22 月龄，爆发前的平均接种时间为5.1 年。
3.2 爆发
        本次爆发持续了约4 个月，从2010 年8 月30 日持续到2010 年12 月28 日。共有923 名学生纳入了研究，共报告了87 例水痘，其中有接种史组86 例，无接种史组1 例（图1），整体罹患率为9.4%。在爆发期间，共出现了4 个发病高峰，每个高峰约间隔2 周时间：10 月11 ~15 日、10 月24 ~ 29 日、11 月7 ~ 15 日和11 月24 ~ 29 日（图2）。首例为1 名有免疫史的一年级学生，其暴露源为家庭附近的1 名患水痘的玩伴。8 月29 日，即暴露1 周后，该学生出现了发热，8 月30 日，出现了疱疹，疱疹数＜ 50 个。该学生可能将水痘传染给3 名同班同学和另外1 名同学，他们都位于教学楼一层。第1 个发病高峰的病例（N = 18）主要集中在一层和二层班级，只有1 例位于三层的班级。此后，水痘传播到整座教学楼，后续3 个发病高峰的病例主要聚集在二层和三层，一层也有零星病例发生。A 学校的22 个班级中，一年级的3 个班级和二年级的1 个班级的病例数为9 ~ 10 例，其罹患率＞ 20%（范围22% ~ 23.8%）。其他班级中，无病例的班级2 个，出现1 例的班级7 个，2 ~ 5 例的班级7 个，7 例和8 例的班级各1 个。在爆发期间，4 名未接种水痘疫苗、且未发病的学生中，有2 名在无病例出现的班级。



3.3 病例特征
        大部分病例为轻度病例（83 例，95.4%），且有水痘疫苗免疫史（86 例，98.9%）。52 例（59.8%）出现了发热。来自两个年级不同班级的中/ 重度病例（N = 4）均接种了1 剂水痘疫苗。所有病例均未出现并发症或因水痘住院治疗。除了首例和1 例住院暴露外，其他所有病例的感染来源均为学校暴露。大部分病例为一年级学生（55 例，63.2%），平均年龄为6.8 岁（范围6 ~ 8.2 岁）（表1）。病例组和非病例组的免疫状态（P = 0.63）、性别（P = 0.24）、年龄（ P = 0.10）差异均无统计学意义。与非病例组相比，病例更多的发生在一年级（63.2% 和49.3%，P = 0.01）（表1）。

3.4 免疫效果和突破性病例的危险因素
        爆发前接种过1 剂水痘疫苗的916 名学生中，出现了86 例突破性水痘。其中4 例的疱疹数≥ 50 个，因此，接种过1 剂的学生中，水痘的整体罹患率为9.4%，中/ 重度水痘的罹患率为0.4%。未接种学生（5 名）的罹患率为20%，仅有的1 例为轻度病例。根据幼儿园未接种儿童的总罹患率（88%）和中/ 重度罹患率历史数据（55%）[6]，本研究计算出接种1 剂水痘疫苗预防水痘的VE 为89.3%，预防中/ 重度水痘的VE 为99.3%。本次爆发中，接受过1 剂水痘疫苗儿童的接种年龄（＜ 15 月和≥ 15 月）、接种时间（＜ 5 年和≥ 5 年）与突破性水痘发生无关联（P 值分别为0.78 和0.44）（表1）。

4 讨论
        本次水痘爆发在北京市一所高水痘疫苗接种率的小学，爆发前1 剂水痘疫苗免疫覆盖率近100%，爆发持续了4 个月，病例由1 名有水痘疫苗免疫史的学生传入，几乎所有病例均为学校暴露的有水痘疫苗免疫史的学生。本研究再次证实，接种1 剂水痘疫苗的儿童仍然会感染和传播水痘，1 剂水痘疫苗的高免疫覆盖率并不能提供足够高的群体免疫力以预防爆发[10-13]。与其他研究结果相似，本研究也再次证明了接种1 剂水痘疫苗，对预防水痘和降低突破性水痘的严重程度非常有效[9]。
        美国是首个实施水痘疫苗普遍免疫的国家，1 剂水痘疫苗免疫程序的实施，已大幅降低了水痘的发病率，几乎消除了重症水痘，降低了爆发时的发病人数和规模[10]。美国实施1 剂水痘疫苗免疫时期，不同水痘疫苗免疫覆盖率学校的罹患率有明显差异，水痘疫苗免疫覆盖率＞ 95% 的学校，其罹患率为9% ~ 15%，而免疫覆盖率仅为45% 的学校，其罹患率为55% [6,11-14]。在中国，对水痘疫苗免疫覆盖率较高地区与较低地区或未进行接种地区的比较，也清楚表明了水痘免疫对降低爆发时的罹患率具有重要作用。本次报告的爆发中，1 剂水痘疫苗免疫覆盖率非常高，罹患率＜ 10%，未出现严重后果。在中国其他地区，幼儿园和小学的水痘疫苗免疫覆盖率非常低，爆发期间其平均罹患率＞ 50% [15-17]。由于接种水痘疫苗有预防水痘及其严重后果的功效，接种1 剂的水痘疫苗，可能已预防了A 学校数以百计的水痘病例，也许还预防了一些并发症和住院治疗病例。高免疫覆盖率也可以为未接种学生提供间接保护。在爆发前和爆发期间未接种的4 名学生，在爆发期间均按时上学，其中2 名学生处于无病例出现的班级，也未出现水痘。本次爆发进一步证实，水痘疫苗免疫是预防和控制水痘发病、降低疾病的严重程度和严重并发症最有效的工具。
        尽管1 剂水痘疫苗的免疫效果显著，但高的免疫覆盖率并不能提供较高的人群免疫力，因而无法阻断水痘的地方性传播，并完全预防爆发。因此，美国于2006 年将儿童水痘疫苗的1 剂免疫程序调整为2 剂普及免疫程序[18]。2 剂免疫程序预防突破性水痘的能力比1 剂免疫程序高70% [19]。对免疫程序进行修订的一个目的就是预防1 剂水痘疫苗免疫覆盖率较高人群中持续发生水痘爆发[18]，由于美国实施了2 剂水痘疫苗免疫程序，进一步降低了水痘的疾病负担[20-21] 和爆发数量[21]。如果欲对2 剂水痘疫苗的免疫效果及其对突破性水痘和爆发数量减少的影响进行评价，还需要收集更多的数据。
        如果在水痘暴露后5 天内进行水痘疫苗接种，这种暴露后免疫就能够预防病例的发生或降低疾病的严重程度[18]。因此，在爆发后及时进行水痘疫苗接种，有助于降低爆发的规模和持续时间。由于并非所有学生在爆发初期就发生了暴露，这可能是暴露前免疫和暴露后免疫效应共同作用的结果。但是，随着学生1 剂水痘疫苗高免疫覆盖率学校数量的增多，在爆发期间，为控制疫情，需要进行首剂水痘疫苗接种的学生人数很少。北京市需要考虑其他措施以进一步降低水痘在学校中的传播。美国在实施2 剂水痘疫苗普遍免疫程序之前，为了控制1 剂水痘疫苗高免疫覆盖率学校的水痘爆发，也推荐进行第2 剂水痘疫苗的接种[22]。
        其他国家的决策者可以借鉴美国1 剂和2 剂水痘疫苗常规免疫程序的实施经验，结合本国水痘的疾病负担、疫苗成本及免疫可及性，以决定是实施1 剂还是2 剂水痘疫苗免疫程序。除了公众健康和社会经济方面的考虑，世界卫生组织还强调，即使水痘疫苗免疫覆盖率维持在较高水平（85% ~ 90%），也应该实施水痘疫苗接种计划[23]。持续的高免疫覆盖率对预防疾病发病率的流行病学改变十分必要，这种改变主要是指青少年和成人水痘病例的增多，而青少年和成人更容易出现重症病例[24]。
        本研究也存在一定局限性。本研究仅依据临床诊断而无实验室相关诊断信息对病例进行确定。尽管水痘在北京仍属于一种常见疾病，临床医生在诊断水痘方面非常有经验，但由于突破性水痘通常症状较轻，仍存在误诊的可能性。另外，临床表现较为轻微的突破性水痘，在病例搜索不彻底的情况下，可能会出现漏报的情况，特别是大多数病例发生在有免疫史的学生中，症状较轻，只有少量皮疹[14]。由于北京市学校的学生密度比美国更高，更利于水痘的传播，因此，本研究使用美国学校未免疫儿童的罹患率计算疫苗效果可能会低估免疫效果。与美国相比，中国独生子女政策导致儿童的家庭暴露率较低，社区暴露率可能较高，因此本研究使用美国的罹患率历史数据，可能会低估或高估本研究中水痘疫苗的效果。遗憾的是，目前本研究无法获得中国类似的发表的罹患率数据。本研究中，未接种学生人数（N = 5）和未接种的病例数（N = 1）很少，因此如果研究中使用该校未接种学生的罹患率，也不太可能得到可靠的疫苗效果估计值，因此，本研究不得不使用其他学校的未接种学生的罹患率历史数据[6]。
         总之，研究表明，北京市的1 剂水痘疫苗免疫程序尽管能有效预防水痘，而且对预防重症水痘也非常有效，但在暴露严重的学校，该程序并不能够预防水痘的爆发。在水痘疫苗高免疫覆盖率学校，1 剂免费接种策略并不能有效的控制爆发。需要采取更为积极的措施以预防水痘的爆发，如2 剂水痘疫苗免疫程序。但免疫政策的改变需要综合考虑疾病负担、社会影响、免疫成本、负担能力、疫苗供应及可持续发展等各种因素。