预防旅行者腹泻的大肠杆菌不耐热毒素疫苗贴剂的有效性和安全性：从欧洲前往墨西哥和危地马拉的旅行者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验

摘要

背景 产肠毒素大肠杆菌（enterotoxigenic escherichia coli，ETEC）是导致旅行者腹泻的主要病原菌。本研究在前往墨西哥和危地马拉的旅行者中，研究了一种产不耐热毒素（heat-labile toxin，LT）病原菌的疫苗皮肤贴剂的有效性和安全性。

方法 这是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床现场试验，采用动态随机电子系统将从德国或英国出发前往墨西哥或危地马拉的健康成年人（年龄为18~64岁）按照1:1随机分组，分为给予含37.5 μg的ETEC LT和安慰剂贴剂进行经皮肤免疫接种。研究对象、现场工作人员及研究者均对分组情况持盲。研究对象于旅行前分2次（间隔14天）接种疫苗。在目的地国家，以日志形式记录研究对象的粪便排泄情况，如发生腹泻，则记录并收集粪便样本，用以检测病原菌。本研究的主要终点为至少出现一次可以检出产不耐热毒素和/ 或耐热毒素的ETEC重度腹泻（定义为24 h内排出≥4次未成形便）的患者比例。本研究已在临床试验网站注册，研究编码为NCT00993681。

结果 2009年10月14日~2010年8月13日期间，共纳入2036位研究对象并进行随机分组，其中1016位研究对象接种了LT疫苗贴剂，其余1020位接种了安慰剂贴剂。接种LT疫苗贴剂组的821位研究对象和对照组的823位研究对象均接种了两次疫苗，将这部分人群作为符合方案人群进行数据分析。接种LT疫苗贴剂组的30位[3.7%，95%可信区间（confidence interval，CI）：2.5~5.2]研究对象和对照组的46位（5.6%，95% CI：4.1~7.4）研究对象均发生中重度ETEC腹泻（疫苗有效性为34.6%，95% CI：–2.2~58.9；p=0.0621）。接种LT疫苗贴剂组的1015位研究对象中有943位（93%）发生9333次局部（如：接种部位）不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、色素沉着、疼痛、色素缺失和浮肿），相比之下，对照组的1019位参与者中有574位（56%）发生1444次局部不良反应（p<0.0001）。共有25位研究对象发生严重不良反应（LT疫苗贴剂组14位，对照组11位），包括与治疗措施相关或者不相关的不良反应。接受两次疫苗接种并接受LT疫苗贴剂组最终评估的849位研究对象中，150位（18%）出现疫苗诱发的色素沉着症，并持续至少180天。相比之下，对照组的842位研究对象中则无这种情况发生。与安慰剂组的血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）几何平均滴度为315.41相比，LT疫苗贴剂组接种后的血清IgG几何平均滴度为3400.29，说明此疫苗具有免疫原性。

结论 尽管通过皮肤贴剂接种疫苗能够有效释放LT抗原，但疫苗并不能预防旅行者发生由ETEC或其他病原导致的腹泻。未来针对旅行者腹泻的疫苗可能需要同时针对多种腹泻病原菌，同时疫苗应能够产生黏膜免疫和更高的系统免疫。