【综述】肝内胆管细胞癌：治疗选择和新疗法

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是仅次于肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的第二大常见原发性肝脏恶性肿瘤，占原发性肝癌的10%~15%[1]。尽管如此，ICC仍然是一类相对少见的肿瘤，大多数文献报告仅有少数患者接受了手术切除。事实上，大多数研究只包含了少量此类患者，且常来源于单中心。最近，采用监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiologyand End Results，SEER）医疗保险数据库的多中心研究和报告试图找出更大型的患者队列，以明确ICC患者的临床结局[2-5]。美国癌症联合委员会（AmericanJoint Committee on Cancer，AJCC）已经认识到ICC日益显现的重要性；最新的第七版AJCC分期手册中包括了一项新的单独的ICC分期系统[6]。我们在此对ICC患者的流行病学、临床表现、外科和肿瘤学综合处理进行回顾。

流行病学和危险因素

ICC较为少见，约占胃肠道恶性肿瘤的3%。尽管相对少见，30年来全世界ICC年龄调整发病率已经从0.32/10万上升到0.85/10万，增加了165%[5]。

应用1973~1997年的SEER医疗保险数据库，Patel[7]报道美国ICC发病率增加了9.1%（图1）。ICC的发病率变化与地理位置显著相关。美国的ICC发病率已经上升至0.95/10万，澳大利亚为0.2/10万，而泰国则高达96/10万[5,8-10]。ICC发病率的增长被认为确实是疾病的实际增多，而非得益于诊断准确性的提高或病理报告的改变[2,7,11,12]。

ICC的发病高峰年龄为55~75岁；ICC罕见于45岁以下人群，这个年龄组的患者占病例总数的比例不足10%。男性的HCC发病率是女性的5~6倍，但男性的ICC发病率仅略占优势，男女比例为2:3[5]。其他明确的ICC危险因素包括可导致慢性胆管炎、胆汁淤滞和肝硬化的胆道系统疾病。需特别注意的是，原发性硬化性胆管炎（primary sclerosingcholangitits，PSC）、先天性胆管异常、肝内结石、寄生虫感染以及thorocontrast（二氧化钍）暴露均与ICC的危险增加有关。有PSC病史的ICC患者通常发病较早（30~50岁），且常常是在晚期被发现而无法手术切除。一项瑞典的研究报道，8%的PSC患者在平均随访5年内发展为胆管癌[13]。虽然三分之二的PSC患者会伴发炎症性肠病（inflammatorybowel disease，IBD），但IBD的严重程度与ICC发生危险无关[13,14]。ICC的另一个危险因素是先天性胆道系统异常，20岁以后恶变危险为15%。常见的先天性胆道系统异常包括纤维囊性肝病、胆总管囊肿和卡罗里病（Caroli’s病）。

已证实华支睾吸虫和麝猫后睾吸虫等寄生虫感染也是ICC的危险因素。这些寄生虫病流行于日本及东南亚，估计有8%~10%的寄生虫慢性感染者可发展为胆管癌。在泰国，估计有700万人感染了麝猫后睾吸虫，胆管癌的发病率是80~100/10万。同时，泰国也是高亚硝胺饮食地域，这可能是ICC发生的一个额外辅助因素。肝内胆管结石在西方罕见，但常见于亚洲。在台湾，多达70%的胆管癌手术患者伴发肝内胆管结石，在日本则为6%~18%[15,16]。

1928~1950年间常用的thorocontrast（二氧化钍）可使胆管癌发病危险增加300倍。其他化学致癌物质暴露也与ICC的危险增加有关，包括二噁英、石棉和氡。

最近，越来越多的证据表明慢性肝炎感染也是ICC的危险因素[17]。Perumal 及其同事[18] 在一项纳入11例患者的小型病例分析中报道，ICC患者中存在丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）核酸。韩国的一项研究报道，ICC患者的HCV和HBV感染率分别为12.5%和13.8%，而对照组（非ICC患者）仅为3.5%和2.3%[19]。Zhou及其同事[20] 在另一项中国病例对照研究中指出，与对照组相比，ICC患者的HBV感染率更高[20]。同样，一项意大利的研究报告指出，ICC患者的HCV、HBV感染率分别为23.0%和12.5%，对照组仅为6.0%和5.5%[21]。Shaib及其同事[22]采用SEER医疗保险数据库对比分析了625例ICC患者与90 834例对照人群。在这项研究中，作者指出，除糖尿病、IBD和吸烟外，肝硬化和肝炎暴露也是ICC的危险因素。有趣的是，作者发现，尽管HCV感染与ICC的患病危险增加相关，但是HBV感染似乎无这种关联性。在另外一项同样使用SEER数据库的研究中，研究人员分析了535例ICC患者和549例肝外胆管细胞癌患者及102 782例无癌对照者，以明确胆管癌的危险因素[17]。在这项研究中，Welzel及其同事[17] 发现，与ICC发病相关的因素包括吸烟、肥胖、慢性非酒精性肝病和HCV感染。研究者推测，这些危险因素发生率的升高或许可以解释ICC发病率的升高（表1）。

尽管已发现上述明确相关的ICC危险因素，值得注意的是，只有少数ICC患者存在可识别的危险因素。根据现有文献报道的东西方数据，ICC患者中仅1%有PSC病史，3%有肝内结石，1%为先天性畸形，8%有HBV或HCV感染[23]。因此，绝大多数ICC患者并无明确的危险因素。

临床表现和诊断检查

ICC在进展至晚期之前通常无明显症状。与肝外胆管癌不同，ICC没有典型的胆道梗阻症状。它经常表现为由于其他原因或偶然体检发现肝功能异常而行影像学检查时意外发现肝脏肿物。如果有症状，则可包括腹部隐痛和全身症状（如不适、全身乏力、盗汗和恶心）。在一些手术病例中，尽管肿瘤已达到5~7 cm，但三分之一的患者仍没有症状[24,25]。少数患者（10%~15%）由于胆管被肿瘤血栓阻塞、肿瘤沿叶、段胆管侵袭和/或肿瘤本身或转移淋巴结压迫胆总管而表现为黄疸。极少数情况下，患者表现为肝内肿块、高热和白细胞计数升高，临床医师在鉴别诊断时需考虑ICC的可能性。

直到近几十年才能利用免疫组织化学方法更好地鉴别胆管腺癌和其他来源的转移性腺癌，以往难以根据病理组织活检明确诊断ICC。目前，如果没有明确的原发肿瘤，有经验的病理医师发出的“符合肝胰胆管原发腺癌”报告应该会促使临床医师考虑ICC的可能性。虽然ICC往往是排除性诊断，且无特异的免疫组织化学模式，但某些情况可提示ICC的可能性[阴性：甲状腺转录因子-1（thyroidtranscription factor 1，TTF-1）、尾侧型同源转录因子2（caudal type homeobex transcription factor 2，CDX2）、胰腺癌缺失基因4（deleted in pancreatic carcinoma 4，DPC4）；阳性：广谱细胞角蛋白[pan cytokeratin（AE1/AE3）]、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）7+、CK20−（如存在胆管发育不良）]。

当肝脏肿物活检提示“腺癌”时，进一步的诊断检查应包括寻找潜在的原发肿瘤，通常包括结肠、肺、胰腺和胃，以及泌尿系统和女性生殖系统。检查应包括胸、腹部和盆腔计算机断层扫描（computedtomography，CT）的横断面影像，以及结肠镜和胃镜检查以排除胃肠道原发肿瘤。女性还应该行常规乳房X线摄片和妇科筛查。需要注意的是肝脏活检并非常规推荐或必需。如果患者有可疑ICC的肝脏肿块，且检查没有发现其他原发灶，外科医师可以进行肿块切除手术。

现有的肿瘤标志物对ICC缺乏敏感性和特异性。癌抗原（cancer antigen，CA）19-9水平在有高胆红素血症、慢性肝炎、细菌性胆管炎、肝内胆管结石病和慢性胆道寄生虫以及其他恶性肿瘤时也会升高。然而，30%的ICC患者CA19-9水平高于1000 U/ml，另有25%为100~1000 U/ml。一项研究表明，PSC患者的血清CA19-9临界值设为20 U/ml时，敏感性为78%，特异性为67%，阳性预测值为23%，阴性预测值为96%[26]。在另一项检测PSC患者的研究中，CA19-9水平高于100 U/ml时敏感性为89%，特异性86%；在非PSC患者中，血清CA19-9的敏感性和特异性分别下降至53%和75%[27]。Nichols及其同事[27] 还发现，不可切除的ICC与较高的血清CA19-9水平相关。此外，Tamandl 及其同事[28] 发现，术前CA19-9水平＞100 U/ml 是手术切除后复发的独立危险因素。其他肿瘤标志物如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和CA-125均缺乏诊断意义。例如，仅15%的ICC患者CEA水平＞20 ng/ml，5%的患者＞100 ng/ml[29]。相似地，在HCC中通常升高的AFP，在95%的ICC患者中＜200 ng/ml[29]。

日本肝癌研究小组（Liver Cancer Study Group ofJapan，LCSGJ）将ICC的大体形态分为3种类型：肿块型、管周浸润型和导管内生长型（图2）[10,30,31]。肿块型占ICC的60%~80%，包括结节型和外生型。管周浸润型占15%~35%，表现为沿胆管树和门静脉管道弥漫性浸润，可导致胆管狭窄和周围胆管扩张。导管内生长型占8%~29%，通常为乳头状、息肉状或颗粒状生长，沿胆管表浅蔓延。ICC的形态学分型通常可以通过超声、CT和磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）来区别，这些都是诊断ICC的常用技术。

ICC在CT上往往表现为恶性形态，成不规则不均匀的肿块，周围胆管扩张，肿瘤周边有轮缘状增强，肿瘤内区域延迟增强。这些特征的出现归因于ICC的纤维化特性，并导致延迟增强。在比较ICC与其他肝脏肿瘤时，ICC和转移性结直肠肿瘤中央区低密度更常见，而其他肝脏肿瘤少见[32]。有助于鉴别ICC与其他肝脏肿瘤的另一个影像学特征是ICC总是伴有肿瘤周围胆管扩张。在一项研究中，作者指出，54%的ICC患者出现肝内胆管扩张，而转移性结直肠癌患者中该比例仅为3%[32]。

在断层影像上，不同的ICC分型可能具有独特的表现特征。肿块型通常表现为低衰减肿块，伴有包膜回缩和实质萎缩。有时肿瘤周边有卫星结节，或有血管和胆管结构被包绕。在断层影像上，寻找肝静脉和门静脉受侵和肝蒂内肿大的淋巴结是非常重要的。虽然肝门淋巴结肿大可继发于慢性HCV感染而不一定是转移性疾病，但淋巴结肿大应视为可疑。ICC在MRI上的典型特征包括在T1加权图像上表现为相对于正常肝脏的低密度病灶，在T2加权图像上表现为边缘高信号中央低信号的非均质肿块。约半数ICC患者的T2图像上肿瘤中央相对于边缘呈低信号，中央低信号区域通常与纤维化病理学表现有关。在T1加权图像上，管周浸润型ICC表现为围绕不规则扩张肝内胆管的管周增强。导管内生长型可表现为导管扩张，且存在导管内不规则肿物，类似于结石嵌顿；病理检查通常会发现较多的导管内息肉样病变（管状癌）。不同类型ICC除了有不同的影像学表现外，患者的预后也依ICC形态学分型有所不同。具体来说，相比更常见的肿块型ICC，管周浸润型ICC预后更差，而导管内生长型ICC预后更好[33-37]。

对ICC患者而言，正电子发射断层扫描（positron-emission tomography，PET）也被认为是一种有效的影像学检查。然而，PET的准确性似乎因ICC形态学分型而异。例如，一些研究者报道肿块型ICC行PET检测的敏感性为85%，而导管内生长型仅为18%[38]。Kim及其同事[39] 发现PET诊断区域淋巴结转移不具优势。然而，PET确实可以在部分ICC患者中定位CT或MRI不曾发现的隐匿性远处转移，从而改变了高达30%的患者的治疗方案[39]。在另一项对比PET-CT与单纯CT的研究中，Petrowsky及其同事[40] 报道两者在检出原发性ICC或确定区域淋巴结转移的敏感性方面无差异。但该研究再次证实，与CT相比，PET可以更好地检出远处隐匿性转移灶，从而改变了多达20%的患者的治疗方案[40]。尽管有关PET的数据比较有限，但目前的证据提示在诊断ICC时应考虑使用PET，因为其结果可能会改变部分患者的治疗策略。

肝内胆管细胞癌的治疗

手术切除

除了术前评估肿瘤的可切除性外，应进行全面的检查以明确合并症和评估剩余肝功能，并判断门静脉高压程度。一般而言，如果ICC同时存在肝内转移灶、主要血管被包绕或浸润、广泛的区域淋巴结肿大或远处转移，则被认为是不可切除的。尽管没有足够的数据证明需要常规应用腹腔镜探查分期，但一些研究已经表明，可能有高达30%的ICC可通过腹腔镜探查发现腹膜或肝内转移而被认定为不可切除。由Goere及其同事[41] 进行的一项研究发现，39例潜在可切除的胆道恶性肿瘤患者中，36%的ICC患者（11例中的4例）经腹腔镜探查分期发现为不可切除。在另一项研究中，22例潜在可切除的ICC患者中6例经腹腔镜探查后被认为不可切除（4例腹膜转移，2例存在其他肝内肿瘤）[42]。

手术是唯一可能治愈ICC的治疗方法。无法手术的ICC患者预后非常差，3年生存率几乎为零；而接受手术切除的患者3年生存率为40%~50%[7,27,32,41,43,44]。与其他肝脏恶性肿瘤相比，ICC患者生存期更短，可切除性和治愈率更低。手术切除的主要目标是切缘组织学阴性的完整肿瘤切除、保留足够的肝脏，同时解除与胆道梗阻相关的所有症状。虽然已证实切除可显著改善患者的生存状况，但潜在可切除的患者并非均可接受手术治疗。Tan及其同事[3] 利用SEER医疗保险数据库发现3756例ICC患者中只有12%接受了肿瘤切除术治疗。在这项研究中，248例患者的病灶局限且可切除（单发，单叶内肿瘤且无血管浸润的证据），但只有91例（37%）接受了肿瘤切除术。病灶局限的患者如接受肿瘤切除术，则中位生存期显著改善（44vs. 8个月，P＜0.01）[3]。

手术切缘状况对生存的影响仍存在争议。多项研究通过多变量分析认为其是生存的独立预测因素[24,25,42,45-49] ；而其他团队[4] 报道切缘状态并非是生存的独立预测因素[4,28,50-56]。在一项纳入74例ICC患者的研究中，Tamandl及其同事[28] 发现80%达到R0切除，其中20%切缘＞10 mm。R0和R1切除患者的无病生存期或总生存期之间无差异。Tamandl及其同事[28] 还发现复发率为70%，且小切缘（1~10 mm）或阳性切缘与大切缘（＞10 mm）在复发率或复发位置上没有显著差异。他们推测这些结果可能是由于使用了超声汽化切除，这种切除方式可以烧蚀断面达5 mm。切除的目标仍然是切缘阴性，但阴性切缘的宽度可能并不重要。德国的Lang及其同事[24] 在50例接受手术的局部晚期ICC患者中对比了R0和R1切除的效果。54%的患者进行了手术切除，这些患者往往需要扩大肝切除和大血管与胆道重建。最终实现16例R0切除和11例R1切除。中位随访28个月，16例R0切除的患者中有13例存活，1年和3年生存率分别为94%和82%。相比之下，R1切除的11例患者中有8例在1年内死亡。虽然在多变量分析中，切缘状态与预后无关，作者认为这可能与肿瘤相关因素有关，并推荐积极进行手术治疗以达到R0切除，如有必要可切除血管和胆管结构[24]。Ribero及其同事[57]报道的R0切除率为84.6%，其中70%的患者需要大范围或扩大肝切除，9.2%需要联合门静脉切除，5.3%需要联合下腔静脉切除。在这项研究中，淋巴结状态是生存的最显著独立相关因素，因此，他们提议应将淋巴结清扫术作为一种标准方法。

据报道，ICC切除后复发率很高，达46%~65%。多发性肿瘤和淋巴结转移是复发的高危因素。Endo及其同事[50] 报道中位随访26个月时复发率高于50%，中位无病生存期为36个月。在这项研究中，肝脏是最常见的复发部位（63%）[50]。较差的无复发生存与肝内多发病灶（P＜0.001）、区域淋巴结受累（P=0.012）和肿瘤较大（≥5 cm，P=0.016）有关。同样地，Yamamato及其同事[58] 报道的复发率高达46%。最常见的复发部位为肝脏（56%）、腹膜（24%）和淋巴结（20%）。Choi及其同事[53] 报道的总体复发率甚至高达65%。孤立性肿瘤复发率为47%，但有多个肿瘤或淋巴结转移的复发率为93%。在这项研究中，最常见的复发部位为肝脏（56%）、肝门淋巴结（31%）和腹膜（22%）。Hyder及其同事[59] 在一项国际多中心研究中纳入了301例接受手术治疗的ICC患者，发现其中位无复发生存期为20.2个月，而保险统计的5年无病生存率为32.1%。术后24~32个月的复发危险最高，最常见的复发部位是肝内，占60.9%。只有20%的患者仅肝外复发。在这项研究中，复发的危险因素包括大血管浸润、淋巴结转移和肿瘤≥5 cm[59]。

将切缘状况、肿瘤数量和分期差异考虑在内的手术治疗系列研究报道5年生存率为21%~63%（附录1，可在线查阅）[4,24,25,28,46-55,60,61]。Endo及其同事[50] 比较了ICC与肝门部胆管上皮癌的发病率和生存率，发现ICC的整体发病率和总生存率都逐渐升高。他们发现270例患者中有115例（73.7%）为不可切除性肿瘤。比较1990~2000年和2001~2006年两个时期的数据，发现患者的总生存期显著改善（22 vs. 12个月，P=0.002）。在这项研究中，ICC患者的中位生存期为19个月：可切除者为36个月，不可切除者为9个月[50]。

Nathan及其同事[2] 利用SEER医疗保险数据库选择了591例接受过某种肿瘤切除术的ICC患者。他们发现手术切除可使生存率提高34%。1973~1992年（n=171）和1993~2002年（n=420）两个时期的总生存率由16.5%上升至22.9%（P=0.003）。作者将1993~2002年生存率的提高归因于影像学检查的进展改善了患者选择，以及肝切除术的更广泛应用[2]。

肝移植

以往报道的肝移植效果欠佳，因而很多人认为ICC是肝移植的禁忌证[62,63]。在北美和欧洲进行的肝移植受者只有不到1%是胆管癌患者。在大多数中心，ICC是肝移植的禁忌证。胆管癌患者肝移植后5年存活率大约为30%。许多人认为在器官资源紧缺的情况下，鉴于移植后的生存率太差，ICC患者不应接受肝移植。在加拿大的一项多中心研究中，Ghali及其同事[43] 报道因PSC行肝移植后肝内偶然发现ICC的患者的3年生存率为30%，中位生存期为26个月。以下几个团队或中心的研究中也报道了5年生存率：辛辛那提移植肿瘤登记（28%）[62]、西班牙肝移植中心（30%）[64] 和一项斯堪的纳维亚病例分析（30%）[65]。其他研究显示因PSC行肝移植后肝内偶然发现胆管癌的患者可以长期生存[13,66]。目前，ICC并不是一个明确的移植指征，仅在制定治疗方案时应该考虑到这一点。

预后特点

已有相关研究报道了以下因素对疾病结局的影响：单发与多发肿瘤、淋巴结状态、切缘状态、血管浸润、肿瘤大小、双叶肿瘤、包膜浸润、组织学类型、黏胆症和CA19-9水平。多发肿瘤已经被证明是不良预后的独立预测因素，可以代表肝内转移。Endo及其同事[50] 发现单发与多发病变是疾病特异性生存和无病生存期的独立预测因素，中位生存期分别为87个月和19个月（P＜0.0001）。此外，经手术切除的多发病灶患者的中位生存期和非手术治疗的仅肝内有病灶的患者相似。Nakagohri及其同事[51] 发现，多发病灶切除后生存期小于10个月。多发病灶可能是一个相对的手术切除禁忌证，一些外科医师主张多发病灶患者采用全身治疗或肝动脉内治疗[25,51]。

淋巴结状态是第二个最常被报道的预后因素。肝门淋巴结转移是不良预后因素和晚期疾病的标志[45,48,50,67]。西方国家不常规行淋巴结清扫，且对常规肝门淋巴结清扫的分期或治疗价值也未达成共识。在一项使用SEER医疗保险数据库的研究中，55%的患者进行了淋巴结抽样检测，发现淋巴结阳性患者的中位生存期为7个月，淋巴结阴性者为16个月（P=0.012）[50]。De Jong及其同事[68] 在另一项利用SEER数据库的研究中发现，449例患者中有248例进行了淋巴结清扫，其中30%有淋巴结转移。在这项基于人群的研究中，作者凭经验认为淋巴结转移的发生率为20%~30%。他们发现N1期与总生存期呈负相关，且会影响肿瘤数量和血管浸润对预后的相对效应（图3）。他们的结论是ICC患者应进行淋巴结清扫。一些研究认为，阳性淋巴结数量可能会提供更多的预后信息[4,69-71]。Nakagawa及其同事[69] 报道，3个或更多淋巴结阳性患者的3年生存率低于仅1或2个淋巴结阳性的患者（分别为0%和50%）。Suzuki 及其同事[70] 报道1个淋巴结阳性患者的5年生存率为33%，而2个或以上淋巴结阳性患者的5年生存率为零。Tamandl 及其同事[71] 的报道指出，无复发生存期和总生存期与被检查淋巴结的转移发生率有关。

除了预后价值，一些研究团队认为淋巴结清扫可能有治疗益处。在日本的一项研究中，145例患者接受治愈性肝切除和肝门淋巴结清扫（肝十二指肠韧带、肝、腹腔、胃左动脉和腹主动脉旁淋巴结）。研究人员发现单发病灶且淋巴结阴性者生存率最高；多发病灶、淋巴结阴性和单发病灶、淋巴结阳性生存率居中，且两者相似；多发病灶、淋巴结阳性者生存率最低[47]。两个日本研究组，Nakagawa及其同事[69] 和Suzuki及其同事[70] 在单发肝脏肿瘤和1或2个淋巴结阳性时行淋巴结清扫的治疗效益方面存在争议。Weber及其同事[42] 报道20例患者中3例出现肝门淋巴结复发，并认为进行淋巴结清扫可能避免这类复发。在日本的一项回顾性研究中，49例患者中41例进行了肝门淋巴结清扫，其中24例存在阳性淋巴结转移。这些患者中有23例复发，但均无肝门淋巴结复发。作者的结论是不应常规进行淋巴结清扫，而是对术前评估或影像学评估可疑的患者选择性进行肝门淋巴结清扫[67]。Farges及其同事[72] 发现，新的第7版AJCC分期手册认为应该常规进行淋巴结清扫，因其可准确地预测生存，值得在世界范围内推广。总之，现有数据强烈提示手术时应进行淋巴结清扫，因为淋巴结清扫可有助于进行分期、准确评估预后并降低局部复发风险。

肝内胆管细胞癌的分期

已有多个分期系统被用于进行ICC的分期，包括LCSGJ分期和AJCC/ 国际抗癌协会（UnionInternationale Contre le Cancer，UICC）（AJCC/UICC）分期。在第6版AJCC/UICC手册中，由于缺乏ICC的预后相关数据，ICC的分期和HCC一样。然而，由于肿瘤学行为存在显著差异，对于ICC和HCC使用完全相同的分期系统存在诸多问题。反过来，随着可参考的ICC预后数据逐渐增多，ICC和HCC在T和N分期上的显著差别也得到认识。例如，三分之一的HCC患者在发现时处于T1期（＜2 cm），对应的根治性切除后5年生存率为70%，但ICC却很少在＜2 cm时被发现。日本东京的一项纳入60例患者的研究中，研究者从未观察到＜2 cm的ICC[73]。另一项德国柏林的研究发现195例患者中仅2%的肿瘤＜2 cm[74]。其他研究报道ICC＜2 cm的概率高达5%~10%；然而，这些有可能是导管周围或导管内类型，而不是经典的肿块型ICC[23,29]。其他研究通过多变量分析表明，肿瘤大小不是独立的预后因素[24,50,74-77]。在N分期上，HCC和ICC也存在显著差异。HCC的淋巴结阳性率为5%~10%；而对于ICC，外科治疗研究提示有30%~40%的淋巴结阳性[78]。由于存在这些显著差异，对于ICC而言，N分期比肿瘤大小更有预后价值。

第7版AJCC分期手册是基于Nathan及其同事[4]的研究，该研究对1988年和2004年间598例接受手术的ICC患者进行了回顾性分析。作者提出的分期方案认为肿瘤大小不具有预后判别作用而将其删除，并采用了以下基于SEER数据库得出的可影响生存期的独立预测因素：肿瘤数量、血管浸润、淋巴结状态和是否存在转移。这项回顾性研究的另一个重要发现是多发肿瘤和血管浸润对预后的评估有相似的效果。目前的第7版AJCC有单独制定的ICC分期系统，以区别于HCC和肝外胆管恶性肿瘤，并且将罕见的肝细胞癌合并胆管上皮癌（也称混合性胆管肝细胞癌）包括在肝内胆管癌中。T分期是基于3个主要预后因素：肿瘤数量、血管浸润和肝外直接扩散（表2）。N分期根据区域淋巴结是否受累分为两种情况。区域淋巴结是指：对于左侧的ICC，包括胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管淋巴结；对于右侧的ICC，包括肝蒂、十二指肠周围和胰周淋巴结。一般而言，淋巴结清扫应清除上述所有区域的淋巴结。腹腔、腹主动脉旁和下腔静脉淋巴结被认为是远处转移。如前所述，大多数西方中心不常规进行淋巴结清扫，但为了进行准确的分期，新版分期手册中增加的要求是所有的ICC患者都应施行淋巴结清扫。在TNM分期系统中，M分期包括是否存在远处转移两种情况。推荐治疗前检测CA19-9。第7版中的ICC分期已经由de Jong及其同事[68] 和Farges及其同事[72] 验证，研究发现T分期具有离散逐步分层作用。Igami及其同事[79] 已经提出了对第7版中的ICC分期的修订建议，他们认为应将管周浸润从T4中去除，采用多个肿瘤项替代。作者还提出肝胃淋巴结转移也应该被定义为远处转移。将来，随着生存数据逐渐增多，对分期系统进行修订是必要的。如果肝门淋巴结清扫成为常规，那么淋巴结数量也可能成为新的预后因素。

细胞毒性药物全身治疗

多数ICC患者在发现时病灶已不可切除。如果不进行治疗，存活时间仅为5~8个月[80]。这类患者的治疗方式包括全身化疗、区域性化疗、肝动脉内治疗、外照射放疗和热消融治疗。目前尚无随机对照Ⅲ期试验评估ICC化疗的效果，仅在2010年才有晚期胆管癌的Ⅲ期临床试验。大多数Ⅱ期研究的患者例数少且包含其他胆管癌。总体而言，从5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）到以吉西他滨为基础的化疗的效果已经有所提高，缓解率分别从10%~30%提高到20% ~50%（附录2，可在线查阅）。在一项5-FU单药化疗的Ⅱ期临床试验中，总体缓解率仅为5%[81]。5-FU联合多柔比星、表柔比星、顺铂、洛莫司汀、丝裂霉素C或紫杉醇的化疗方案的缓解率有中等程度的提高，达到10%~30%[82-84]。吉西他滨单药方案可使30%的患者达到部分缓解[85]。吉西他滨联合顺铂、奥沙利铂、多西他赛、丝裂霉素C或5-FU/ 甲酰四氢叶酸时具有更好的疗效，缓解率为36%~60%，中位生存期为10~15个月[86-90]。Eckel 和Schmid[91]分析了1985~2006年间发表的胆管癌化疗临床试验，其结果指出，对于晚期胆管癌，吉西他滨联合铂类药物（顺铂或奥沙利铂）可获得最高的缓解率。

继Ⅱ期临床试验（ABC-01）发现顺铂和吉西他滨可改善生存期之后，Valle及其同事[92] 针对晚期胆管癌开展了第一项Ⅲ期试验。这项来自英国的ABC-02试验对比了吉西他滨单药和与顺铂联合治疗的效果，研究共纳入410例局部晚期（25%）或转移性（75%）胆道恶性肿瘤患者（胆管，59%；胆囊，36%；壶腹，5%）。联合治疗显著提高了无进展生存期（8.4 vs. 6.5个月；P=0.003）和总生存期（中位11.7 vs. 8.3个月；P=0.002）。Okusaka及其同事[93] 对ABC-02临床试验进行了随访，以确定联合化疗的有效性和安全性，发现联合治疗有效且耐受性良好。联合治疗与单药方案相比最常见的3级或4级毒性反应为中性粒细胞减少（56.1% vs. 38.1%）、血小板减少（39.0% vs.7.1%）、白细胞减少（29.3% vs. 19.0%）、血红蛋白水平降低（36.6% vs. 16.7%）及血清γ-谷氨酰转肽（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GTP）水平升高（29.3%vs. 35.7%）[93]。综上所述，这些结果支持ABC-02试验是一项设计良好的罕见肿瘤Ⅲ期临床试验，并确立了吉西他滨联合顺铂可作为不可切除性胆管癌的一种标准化疗方案。

虽然ICC切除后复发率高，但是文献中辅助治疗的作用尚不明确。目前还没有前瞻性试验评价辅助化疗对ICC的作用。因此，尚无ICC切除后的标准化疗方案。Murakami 及其同事[94] 在一组包含各种胆道恶性肿瘤的患者（包含11例ICC患者）中联合应用吉西他滨和S-1（译者注：一种口服含氟尿嘧啶前体的复合制剂）。基于ABC-02的试验数据，联合吉西他滨与顺铂似乎是最合适的辅助治疗方案。目前还没有辅助化疗的患者选择标准。到目前为止，对于R0切除或淋巴结阴性的患者，常规不进行化疗。然而，对于淋巴结转移、神经或血管周围浸润的患者强烈推荐行辅助化疗[30,95]。

分子靶向治疗

多数ICC携带P53基因突变；在ICC中确定的其他致癌基因突变包括Her-2/neu、C-Met、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）/met、白介素-6/gp130、c-myc、K-ras、c-neu、c-erbB2和bcl-2[96]。ICC的发病机制始于促炎细胞因子的慢性浸润，进而刺激诱生型一氧化氮合酶（inducible nitricoxide synthase，iNOS）和环氧化酶（cyclo-oxygenase，COX）2。这会导致DNA损伤和关键基因突变，包括p53、p16INK4、p21/WAF1和DPC4/Smad4。转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-α激活表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor，EGFR），刺激大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）蛋白、RAF激酶和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的活性。这些可导致COX2转录和前列腺素E（prostaglandinE，PGE）2合成和信号转导及转录激活蛋白3（signaltransducer and activator of transcription 3，STAT3）易位。STAT3可诱导抗凋亡基因（bcl-2和BclXL）和血管生成[通过血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、白介素-8、EFGR及其自身抑制剂——细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）]。细胞因子白介素-6也可引起STAT3二聚化和易位。

上述机制中的几个步骤已经成为靶向治疗的目标，包括VEGR、EGFR、RAF激酶和Her2/neu（附录2，可在线查阅）。针对ICC的血管生成抑制剂包括VEGF抑制剂：舒尼替尼、索拉非尼和贝伐珠单抗[97,98]。VEGF抑制剂的早期研究结果表明其治疗效果一般而毒性高。EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、厄洛替尼、拉帕替尼和吉非替尼。一项纳入30例胆道肿瘤患者的小型Ⅱ期临床试验显示，应用西妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）具有治疗前景[99]。在这项研究中，63%的患者对治疗有应答：3例完全缓解和16例部分缓解。9例对治疗有应答的患者的病灶转为潜在的可根治性切除病灶。一项吉西他滨+奥沙利铂或者联合厄洛替尼的胆道肿瘤Ⅲ期临床试验发现两种方案的总生存期无明显差异，但是胆管癌患者的无进展生存期有中等程度的改善[100]。在一项包括胆道肿瘤和HCC的Ⅱ期临床试验中，EGFR1、ErbB2/人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER-2）抑制剂拉帕替尼未取得明确疗效[101]。未来的研究需要更好地确定靶向治疗用于晚期患者的疗效和靶向治疗作为辅助治疗手段的效果。

体外放射治疗

总体而言，因为大多数研究样本量小且涉及其他胆管癌，ICC辅助放疗的效果不明确。在一般情况下，胆道癌的放疗有效率为40%~45%[102-104]。Shinohara及其同事[104] 利用SEER医疗保险数据库报道了3839例单纯ICC患者的研究结果。作者发现接受术后放疗的患者生存情况优于仅接受手术治疗的患者，亦优于不接受治疗的患者。作者强烈推荐R1与R0切除患者进行术后放疗。因此，R1手术切缘的患者应考虑采用放疗作为辅助治疗。在另一项病例对照试验中，45例不可切除的ICC患者中有22例接受了体外放射治疗（external beam radiation therapy，EBRT）[102]。研究发现，36%的患者出现客观缓解，90%的患者疼痛缓解。治疗组的1年和2年生存率分别为36%和19%，而未治疗组分别为5.1%和4.7%（P=0.021）。Chen及其同事[103] 在84例不可切除性ICC患者中评估了姑息性EBRT的效果，发现症状缓解和生存改善。完全和部分缓解率分别为8.6%和28.5%。19例伴有黄疸的患者中，完全和部分缓解率分别为36.8%和31.6%。EBRT组和非EBRT组的中位生存期、1年和2年生存率分别为9.5 vs. 5.1个月（P=0.003）、38.5% vs. 16.4%、9.6% vs. 4.9%。

消融

射频消融、冷冻治疗和微波消融是行之有效的HCC治疗方法，但在ICC中很少使用。对于HCC，消融治疗是因肝功能差或合并症而不能手术的患者的治疗方式。然而，ICC患者多数肝功能相对良好，这些患者常常可以耐受手术。此外，由于ICC的特性，这些治疗通常无法使用，例如：ICC通常较大或位于中央位置，而有效的消融通常应用于较小的肿瘤（例如，＜3~5 cm）。靠近肝门/ 肝蒂的中央型肿瘤也增加了治疗后严重胆道并发症的危险。在一项小型研究中，13例不可切除性ICC患者（肝硬化，n=9；肝外浸润，n=2；左叶萎缩，n=1；合并症，n=1）共进行了17次射频消融[105]。2例大肿瘤（7 cm和8 cm）患者治疗失败。中位无进展生存期为19.5个月，中位总生存期为38.5个月。1年和5年生存率分别为85%和15%。近期由Fu及其同事[106] 开展的研究表明，对于不可切除或复发性ICC，射频消融可作为一种有效和安全的治疗方式，并发症发生率为3.6%。在一项纳入17例患者的研究中，10例为切除后复发，总生存期为33个月，1年和5年生存率分别为84.6%和28.9%。

肝动脉内治疗

尚无肝动脉内治疗ICC的随机临床试验。与HCC相比，ICC对动脉内治疗的反应差，可能是由于其更多纤维化和更少血管的特性。目前有一些小型回顾性试验，但通常包括其他胆道肿瘤。Gusani及其同事[107] 报道了42例无法手术切除的ICC患者，88%的病灶位于中央，12%位于周边。患者平均接受了3.5次以吉西他滨为基础的肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗。从第1次化疗栓塞治疗计起，中位生存期为9.1个月。无围术期死亡，仅有少数的3级或4级毒性反应。作者还发现，相比单独应用吉西他滨，吉西他滨联合顺铂动脉给药可以改善生存期（13.8 vs. 6.3个月，P=0.0005）。在另一项针对不可切除性胆管癌的化疗栓塞研究中，17例患者中有2例择期并成功接受手术切除。在一项LCSGJ开展的研究中，接受化疗栓塞的患者中只有4%无效或效果差[29]。研究报道的肝动脉输注泵治疗应答率在40%~64%之间，所使用的药物方案包括氟尿苷[108]、丝裂霉素C[109]、表柔比星联合顺铂[110]、5-FU[111]。Jarnagin及其同事[108] 在一项研究中发现ICC患者经肝动脉输注泵输注氟尿苷和地塞米松的有效率高于HCC患者（分别为53.8%和25%）。也有研究报道多柔比星药物洗脱珠[112] 和钇-90微球[113]

可以提高有效率。Hoffmann及其同事[114] 证明使用钇-90微球放疗栓塞是安全的。在13例接受治疗的患者中，12例达到部分缓解，17例病情稳定。中位总生存期为治疗后22个月，诊断后43.7个月。

结论

ICC是继HCC后的第二大常见原发性肝脏肿瘤。虽然大多数ICC是散发的，但胆道上皮慢性炎症状态可增加ICC的发生风险。流行病学研究表明，ICC的发病率和死亡率呈上升趋势，而肝外胆管癌则逐渐降低。手术切除仍是ICC患者获得长期生存的最佳选择，尽管包括扩大切除及血管重建在内的外科治疗技术已得到改善，但是潜在可切除性患者接受手术治疗的障碍仍然存在。接受手术切除的患者复发率很高，复发的预测因素包括多发病灶、淋巴管播散、血管浸润和R1切除。因此，应着重考虑为这些患者提供辅助治疗。尽管不可切除性ICC总体预后很差，但是吉西他滨和顺铂联合化疗已被证实有效且是目前的标准治疗方案。随着ICC分子病理学被阐明，EGFR抑制剂西妥昔单抗等靶向治疗联合标准疗法可能会增强疗效。ICC的发病机制和治疗需要进一步研究来加以阐明，以进一步改善其预后。

专家点评

董家鸿 教授 解放军总医院肝胆外科

肝内胆管细胞癌以往又称为周围型胆管癌（peripheral chllangiocarcinoma）、胆管癌（cholangiolar cancer）或胆管细胞癌（cholangiocellular carcinoma）。日本肝癌研究小组（Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ）于 1990 年引入的肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）定义专指发生于左右主肝管以上肝内胆管上皮的胆管癌 [Liver Cancer Study Group of Japan. Primary liver cancer in Japan. Clinicopathologic features and results of surgical treatment. Ann Surg. 1990; 211(3): 277-87.]。ICC 占原发性肝脏恶性肿瘤的 10%~15%，是仅次于肝 细 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 的 第二大常见原发肝脏恶性肿瘤，而且发病率和死亡率呈增长趋势。随着近 20 年来对 ICC 的研究数据逐渐增加，新的第 7 版美国癌症联合委员会（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）分期手册已经单独列出 ICC 的分期系统，以区别于其他肝内肿瘤选择治疗方案。本文回顾了世界范围内二十多年来的文献和临床研究结果，对 ICC 的流行病学、病理特征和诊疗结果进行了回顾。提出手术切除仍是 ICC患者获得长期生存的最佳选择，必要时应施行扩大肝切除或联合血管切除重建。手术切除后复发率高，主要与多灶性病变、淋巴道播散、血管浸润和R1 切除等因素相关，建议为这些患者进行术后辅助治疗。不能切除的 ICC 患者总体预后很差，现有资料表明吉西他滨和顺铂联合化疗有效，可作为目前的标准化疗方案。有研究表明表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 抑 制剂西妥昔单抗靶向治疗，联合标准化疗可增强疗效。外照射和肝动脉内治疗对ICC 的治疗效果尚不确定。由于 ICC 体积较大或位于中央位置，冷冻治疗、微波或射频消融对于 ICC 不太适合。未来需要进一步研究来阐明 ICC 的发病机制和治疗效果，以进一步改善该病的预后。