ASCO 2013上的中国声音

编者按：近年来，中国学者在国际学术活动中日益活跃，已经从最初的聆听者转变为积极的参与者。根据ASCO组委会的官方数据，中国学者投稿早已跃居大会前十位，入选摘要总数已从2012年的第9位上升至2013年的第7位，参加医生人数逾500人。正如广东省人民医院吴一龙教授在接受记者采访时所说，搭建桥梁包括三个层面的含义，从学术合作到团队合作，从基础研究到临床医学，从专科合作到多学科协作，“攻克癌症是全世界肿瘤学工作者的目标和责任。”

【乳腺癌】
不同亚型乳腺癌患者
TA新辅助化疗和辅助化疗各有利弊
北京大学人民医院乳腺中心张嘉庆教授等报告的研究显示，不同分子亚型的乳腺癌患者接受新辅助化疗和辅助化疗后的生存时间有差异。但仍需进行前瞻性研究证实该研究结果，并针对不同分子亚型的乳腺癌患者选择最佳化疗时机。（摘要号1084）
研究共入组406例接受新辅助化疗或辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者。为减少混杂偏倚，研究只纳入接受紫杉烷类+蒽环类药物为基础方案（TA）的患者。结果显示，406例患者中201例接受新辅助TA方案化疗，205例接受辅助TA方案化疗。总病理学完全缓解（pCR）率为12.9%（26/201例），具体到各分子亚型：LuminalA型为7%，LuminalB型为4%，HER2阳性为33.3%，三阴性乳腺癌为19.4%。HER2阳性和三阴性乳腺癌的pCR率比Luminal型更高，但两组患者生存未见明显差异。对于LuminalB型，校正与生存相关的变量后，新辅助化疗组无病生存时间（DFS：HR=0.41，P=0.028）和OS（HR=0.32，P=0.020）均比辅助化疗组差。对于HER2阳性，新辅助化疗组DFS（HR=5.65，P=0.024）和OS（HR=10.52，P=0.010）更好。而对于LuminalA型和三阴性乳腺癌型而言，新辅助化疗组与辅助化疗组患者生存相近。

TEACH临床试验分析
拉帕替尼无益HER2阴性乳腺癌
TEACH试验显示拉帕替尼对中心实验室确认HER2阳性的乳腺癌患者有效。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授等报告的分析显示，中心实验室FISH检测HER2阴性或可疑患者未从拉帕替尼获益。TEACH试验再一次证实HER2检测质控至关重要。对于条件一般的实验室而言，标本应常规送中心实验室检测。（摘要号628）
TEACH是在33个国家中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估既往未行曲妥珠单抗治疗而只接受化疗的HER2阳性乳腺癌患者使用拉帕替尼后的疾病复发风险。在ITT人群（3147例）中，与安慰剂组相比，拉帕替尼DFS的危险比（HR）为0.83；在中心实验室FISH检测HER2阳性乳腺癌患者中，HR为0.82。
该项研究探索性地分析了TEACH试验中中心实验室FISH检测证实HER2阴性或可疑患者的DFS。结果显示，ITT人群中657例（21%）未被中心实验室确认为HER2阳性的乳腺癌患者（拉帕替尼组341例，安慰剂组316例）：425例为FISH检测HER2阴性（HER2/CEP-17比值<1.8）或可疑（≥1.8~<2.0）（拉帕替尼组218例，安慰剂组207例），216例因病理组织不足或样本无法杂交HER2状态而无法评估（拉帕替尼组114例，安慰剂组102例），16例未经中心实验室确认。在425例中心实验室确认为HER2阴性或可疑的患者中，拉帕替尼组不良事件为27例，安慰剂组为34例；拉帕替尼组DFS的HR为0.94；拉帕替尼组患者4年DFS率为85.0%，而安慰剂组为81%。

【肺癌】
一线治疗广泛期小细胞肺癌
氨柔比星+顺铂不劣于依托泊苷+顺铂
中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士等报告的Ⅲ期临床试验证实，对于改善初治的广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者总生存（OS），AP方案（氨柔比星+顺铂）不劣于EP方案（依托泊苷+顺铂），且不良事件可预测、可控。（摘要号7507）
分入AP组（149例）：氨柔比星40mg·m-2·d-1，d1~3；顺铂60mg·m-2·d-1，d1，4~6个周期。EP组（150例）：依托泊苷100mg·m-2·d-1，d1~3；顺铂80mg·m-2·d-1，d1，每三周重复一次，4~6个周期。每两周期评价一次疗效和心电图结果。主要终点是总生存（OS），次要终点是无进展生存（PFS）、总缓解率（ORR）和安全性。
结果显示，AP组和EP组患者基线水平可比，中位OS分别为11.79个月和10.28个月，中位PFS分别为7.13个月和6.37个月，ORR分别为69.8%和57.3%。两组最常见的不良事件（≥3级）包括骨髓衰竭（23.5%与21.3%）、中性粒细胞减少（54.4%与44.0%）和白细胞减少（34.9%和19.3%）。

两在研靶向药物或让晚期肺癌患者重燃生机
▲本报记者张凌发自美国芝加哥

北京时间6月4日，德国制药巨头勃林格殷格翰公司在第49届ASCO年会上公布了两项肿瘤Ⅲ期临床试验（LUX-Lung6试验和LUME-Lung1试验）结果：阿法替尼（Afatinib）应用于EGFR突变阳性的中国晚期肺癌患者疗效优于对照组，而尼达尼布（Nintedanib）联合化疗可延长肺腺癌患者的生存期。据悉，阿法替尼正在中国申请上市，而尼达尼布预计将在美国接受FDA审批。

LUX-Lung6试验：阿法替尼疗效和安全性在中国患者获证实
阿法替尼是一种不可逆性ErbB家族阻滞剂，因此有别与现有的其他可逆性、完全抑制ErbB受体信号转导的靶向治疗药物，并能阻断那些有助于肿瘤细胞生长、移行和变形的关键性通路。这种新作用机制可带来独特治疗受益，目前正通过开展综合性LUX-Lung临床试验项目对该药进行进一步研究。
LUX-Lung6试验结果显示，接受新型、在研化合物阿法替尼治疗的EGFR突变阳性晚期肺癌患者PFS为11.0个月，接受标准化疗方案（吉西他滨/顺铂）患者为5.6个月。在治疗结束后1年，47%阿法替尼治疗者仍处于无进展生存状态，而化疗患者仅2%。
LUX-Lung6试验是继LUX-Lung3试验之后的第二项Ⅲ期临床试验。该项试验结果显示，在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，阿法替尼的疗效优于标准化疗方案。这两项大规模前瞻性临床试验获得一致性结果，证实了阿法替尼的出色疗效。
LUX-Lung6试验的主要研究者/牵头人、广东省人民医院吴一龙教授表示：“该项试验表明，阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC可带来具有临床意义的PFS改善。LUX-Lung6试验结果证实，该患者人群的活动能力提高，同时伴有健康相关生活质量的改善。”
据吴教授介绍，中国共有31家肿瘤中心参与LUX-Lung6试验，入组患者327例。结果显示，阿法替尼比化疗（吉西他滨/顺铂）可导致肿瘤显著、持久缩小，阿法替尼治疗组约2/3患者出现肿瘤显著缩小（客观缓解），而化疗组（吉西他滨/顺铂）为23%。此外，阿法替尼治疗组患者生活质量较化疗组（吉西他滨/顺铂）患者获得显著改善（通过标准化肺癌问卷进行评估）。生活质量结果与其他LUX-LUNG试验项目获得的数据一致，包括LUX-Lung3试验结果。试验中与阿法替尼有关的最常见3级不良事件包括皮疹、腹泻（5.4%）和口腔炎/黏膜炎（5.4%）。

LUX-Lung6试验备受关注，吴一龙教授接受国内外媒体采访

LUME-Lung1试验：初始化疗失败患者可从尼达尼布切实受益

LUME-Lung1试验结果显示，与安慰剂联合多西他赛治疗相比，接受新型在研化合物、口服三联血管激酶抑制剂尼达尼布（BIBF1120）联合多西他赛治疗的NSCLC腺癌患者OS延长（10.3个月与12.6个月），PFS明显获益（2.7个月与3.4个月），最常见不良事件为胃肠道反应和肝酶增高，可通过支持治疗或减少剂量控制。
“该结果令人振奋，这是首次观察到抗血管生长治疗能为初始化疗失败的NSCLC患者提供切实收益。”LUME-Lung1试验的主要研究者、德国Grosshansdorf肺科诊所MartinReck博士说。LUME-Lung1试验在中国是由上海胸科医院廖美琳教授牵头，共有21家肿瘤中心参与临床，共入组患者173例。

 

 

TFINE研究
亚洲晚期非小细胞肺癌患者宜选多西他赛60mg/m2
由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头、全国15家医院参与的TFINE研究显示，多西他赛维持治疗可显著延长晚期NSCLC患者PFS且耐受良好；多西他赛60mg/m2与75mg/m2相比疗效相当且耐受性更好，更适于亚洲人群。（摘要号e8015）
研究入组18~75岁、未经治疗、PS评分0~1分、组织学或细胞学确诊为晚期NSCLC的患者。受试者按照1:1比例随机分组（R1），接受顺铂（75mg/m2）和多西他赛75mg/m2或60mg/m2联合化疗4个周期作为起始治疗。治疗后疾病得到控制的患者再次按照1:2的比例随机分组（R2）接受最佳支持治疗或多西他赛60mg/m2维持治疗6个周期。主要终点为R2后的PFS，次要终点包括OS、ORR和毒性。
结果显示，共有378例患者纳入研究，184例患者进入R2。与单纯最佳支持治疗相比，最佳支持治疗联合多西他赛维持治疗可显著延长PFS（2.8个月与5.4个月）；起始治疗多西他赛60mg组与75mg组的ORR无显著差异（32.4%与33.7%）。

 

单臂、开放标签、多中心Ⅳ期安全性监测临床研究ISAFE
埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌安全、有效
中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士报告的大规模Ⅳ期ISAFE研究结果显示，埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性及疗效与Ⅲ期临床试验ICOGEN结果一致，即埃克替尼在常规临床实践中显示出良好的疗效和安全性。（摘要号e19161）
ICOGEN试验显示，在改善晚期NSCLC患者PFS方面，埃克替尼不劣于吉非替尼。基于该研究结果，中国食品药品监督管理总局批准该药在中国上市。ISAFE试验旨在全国范围内大规模晚期NSCLC患者中评价埃克替尼的安全性和疗效。
该研究纳入有埃克替尼治疗适应证的晚期NSCLC患者，口服埃克替尼125mg、3次/d。
结果显示，入组6087例晚期NSCLC患者，中位年龄为63岁，其中5549例患者的安全性和疗效可评价。安全性评估：总体药物相关性不良事件发生率为31.5%，皮疹和腹泻最常见；老年患者（年龄≥70岁，1571例）的安全性与整体人群相似，药物相关性不良事件发生率为30.6%，多为Ⅰ/Ⅱ级。疗效评估：客观缓解率和疾病控制率（DCR）分别为30%和80.6%；行EGFR基因突变检测的989例患者中，738例为EGFR突变阳性，客观缓解率和DCR分别为49.2%和92.3%；251例EGRF野生型患者的客观缓解率和DCR分别为17.8%和75.7%。

EGFR基因突变检测完全切除非小细胞肺腺癌标本
直接测序法与ARMS法敏感性无明显差异
广东省肺癌研究所张绪超教授等报告的前瞻性研究ICAN试验表明，直接测序法（Seq）与蝎形探针扩增阻滞突变系统法（ARMS）检测中国肺腺癌手术切除标本EGFR突变的敏感性无显著差异。（摘要号1547）
该研究入组年龄≥18岁、组织学确诊肺腺癌、接受完全手术切除的患者。采用ARMS法、Seq法、液体芯片法或突变富集PCR法检测手术切除肿瘤标本的EGFR突变状态（主要终点）。若经过ARMS法或Seq法单种方法检测后还有足够组织标本，则使用另一种方法对剩余组织进行检测。
结果显示，研究共纳入来自26个中心的571例患者，其中315例（55.2%）患者EGFR突变阳性。420例患者的组织检测既使用了ARMS法又使用了Seq法。这两种方法检测的EGFR突变阳性率分别为58.1%和54.5%（P=0.0548）。两种检测方法结果的总一致率（包括突变状态和突变类型）为76.7%。
研究表明，对于手术标本，ARMS法和Seq法检测EGFR突变的敏感性无显著差异。至于EGFR突变类型，尽管ARMS法对外显子20和21突变似乎更敏感，尤其是S7681和L861Q突变，然而Seq法可发现一些ARMS法无法检测出的罕见突变类型。

【消化道肿瘤】
中国胃腺癌基因突变特征初探
南京医科大学附属南京第一医院（南京市第一医院）陈锦飞教授等报告的研究显示，中国胃腺癌患者中，KIT、MET、MLH1、PIK3CA、STK11和TP53突变频率高，其他基因如APC、EGFR、FGFR3、PDGFRA、RET和SMO突变频率较低。研究者还在胃癌标本中发现一些基因存在共同突变的现象，包括HER2、EGFR、MET、FGFR、PI3K/MTOR、MLH1、MET、KIT、PIK3CA和P53。（摘要号4106）
研究者旨在通过IonTorrent测序，针对胃腺癌患者的临床使用或在研药物靶向的基因中找出基因突变。结果显示，242例胃腺癌样本中，MLH1（12％）、MET（16.80％）、KIT（33.60％）和PIK3CA（41.60％）基因频发突变。此外，研究者还识别出各基因（突变热点）突变的独特方式和组合。研究表明，为使个体化的单个靶向药物使用以及两个或更多靶向药联用与个体的腺癌特异性突变相匹敌，进行个体的人腺癌基因测序非常必要。

中国胃肠道间质瘤基因突变概况分析
南京医科大学附属南京第一医院（南京市第一医院）徐智教授等报告的研究显示，中国胃肠道间质瘤（GIST患者中，KIT、PIK3CA、MLH1、MET基因突变频率最高；一些突变和突变组合，如MLH1（外显子2）和MET（外显子12）联合PIK3CA突变被确定为人类GIST的突变热点；对于未来GIST的治疗进展，获取完整的基因突变谱至关重要。一个更快捷、经济有效的基因分型工具，如IonTorrent测序技术将大大有利于匹配靶向药物与特异性突变，提高治疗的有效性。（摘要号10544）
该项研究通过IonTorrent新一代测序平台，测试由125例人GIST的福尔马林固定石蜡包埋样本中提取DNA的45个癌症相关基因737个位点序列。结果发现，PDGFRA、KIT、APC、MLH1、MET、RET和PIK3CA突变频繁。其中MLH1（12％）、MET（16.80％）、KIT（33.60％）和PIK3CA（41.60％）频繁发生错义突变。另外，FLT3、KRAS、PDGFRA和STK11有较低频率的错义突变。
研究表明，IonTorrent测序可有效地识别人类癌症相关基因的突变，且为针对这些基因突变治疗GIST的新药临床研发提供了分子基础。

【血液系统肿瘤】
新亚型选择性口服组蛋白去乙酰酶抑制剂
西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤疗效显著
中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授等报告的研究显示，口服单药西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，疗效显著，耐受性好，治疗相关毒性可控。（摘要号8525）
西达本胺（CS055）是一种新的苯甲酰胺型组蛋白去酰酶（HDAC）抑制剂，能选择性抑制HDAC1、2、3、10亚型活性。西达本胺在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中显示出良好的耐受性和疗效。该研究旨在评估西达本胺治疗复发/难治性PTCL的疗效和安全性。
研究共入组102例PTCL患者。在探索性试验中，患者随机接受西达本胺30mg或50mg治疗，每周两次，连续两周后停一周。在后续关键性试验中，西达本胺30mg，每周两次，连续给药。
结果显示，探索性试验入组19例患者，30mg组9例，50mg组10例。30mg组ORR为11.1%（1例CR），50mg组ORR为40.0%（1例CR，1例CRu，2例PR）。50mg组有1例患者发生药物相关性4级血小板减少。关键性试验分析提示，79例可评估患者中23例获得缓解（8例CR，3例CRu，12例PR），19例患者缓解持续时间≥12周。独立评审委员会确认的ORR为27.8%。68例患者发生至少1次不良事件。52.9%不良事件≤Ⅱ级，最常见不良事件包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和乏力。2例达完全缓解患者接受>43个月的西达本胺治疗，无剂量累积性毒性。
对于不同病理学亚型的患者，西达本胺和其他两种现有药物即普拉曲沙和罗咪酯肽疗效差异需进一步加以研究。

【泌尿系统肿瘤】

高风险肾细胞癌患者术后舒尼替尼辅助治疗增收益
解放军总医院张旭教授等报告的研究显示，与晚期肾细胞癌相比，舒尼替尼术后辅助治疗高风险肾细胞癌继发骨髓抑制更少，有更好的获益趋势。但需有长期临床观察数据进一步证实其辅助治疗的疗效。（摘要号e15547）
该项研究旨在评估高风险的肾细胞癌患者使用舒尼替尼术后辅助治疗的疗效和安全性。研究入组60例患者，患者病灶经手术切除后病理学证实为肾透明细胞癌。患者术后1个月开始接受3个周期的化疗：口服50mg/d，连续4周，停2周；或口服37.5mg/d。
结果显示，所有患者服用舒尼替尼后耐受性好，均未因不良事件中断用药。多数不良事件为1~2级，最常见为中性粒细胞减少（56.7%）、血小板减少（53.3%）、白细胞减少（48.3%）、手足综合征（46.7%）和高血压（36.7%）。大多数不良事件发生在舒尼替尼治疗的第1~2个周期，并且在3个周期化疗结束后1个月内明显缓解。未观察到不可逆性不良事件。截至2013年1月31日，患者复发率为5%（3/60例），有1例患者因脑血管事件死亡（与药物无关）。12个月DFS率为96.6%，2例患者在术后7个月复发，1例患者在术后14个月复发。