严干新：心律失常与抗心律失常药物的选择，从基础到临床

Thomas Jefferson University 严干新 责任编辑: 邢瑞

      严干新
      Thomas Jefferson University
      主任、教授、高级研究员

       现任美国的Thomas Jefferson大学Jefferson医学院医学教授, Lankenau医学研究所教授,Main Line Health Care心血管基础研究主            任。兼任Heart Rhythm、 Journal ofCardiovascular Electrophysiology等杂志编委和多个跨国制药集团科学顾问。严干新教授首创          的心肌楔形块模型现已广泛用于心脏生理,心律失常以及药物心脏安全性方面的研究。先后在国际著名期刊发表学术论文100余篇, 并          主编1部英文版临床心律失常专著。严干新与Charles Antzelevitch于1996年1月共同命名了Brugada综合征, 严干新2004年又首次命          名了J波综合征。

一、心律失常的折返机制与钠通道
心律失常分为缓慢性心律失常和快速性心律失常两大类。快速心律失常发生机制主要有三方面：首先是自律性增高，包括起搏点（窦房结、房室结及希氏蒲肯野纤维）的自律性增高。其次是异常激动形式，主要是产生了早后除极和迟后除极。最后是折返，折返也是心律失常最常见的形式。
抑制折返性心律失常理论上可从两个方面来达到: 增加传导速度或增加有效不应期。这是基于折返波长等于传导速度乘以有效不应期。当折返波长大于电冲动折返路径时, 折返性心律失常则不可能发生。但在抗心律失常药物研发的历史中，没有任何药物可以增加传导速度。 现有的抗心律失常药物只有通过增加有效不应期来达到抑制折返性心律失常。而增加有效不应期的方法主要有以下几种：首先是延长动作电位的时程而间接延长有效不应期；其次是直接抑制动作电位0相的除极离子流而延长有效不应期。对于钠通道依赖性心脏组织包括心房肌、心室肌、浦肯野纤维及旁道等(即这些组织的动作电位0相由钠通道的开放所致), 抑制钠离子流延长有效不应期从而抑制这些组织上产生的折返性心律失常。单纯的钠通道阻断剂，如利多卡因和美西律，延长钠通道依赖性心脏组织的有效不应期而不会延长甚至缩短动作电位时程，因而可产生复极后有效不应期。还有一种药（胺碘酮）既能延长动作电位时程又能通过抑制钠电流或钙电流产生复极后有效不应期，因此它是非常有效的抗心律失常药物。
二、心律失常机制的概念与药物选择
临床上选择一种抗心律失常药物需要考虑的问题是安全和有效性。为更好地选择药物，需要理解抗心律失常机制的几个重要概念并辨析：首先，钠通道阻断剂如心律平、利多卡因抗心律失常作用主要通过减慢传导速度而达到，对此本人持否定观点。众所周知，钠通道依赖的心肌主要是心房肌和心室肌，它可分为快钠电流和晚钠电流。快钠电流的激活与失活时间是几毫秒，这一事件在决定传导速度的同时，也决定了有效不应期时程。如果快钠电流被抑制，传导速度减缓，心电图上会出现QRS增宽，进而促使折返性心律失常的产生。因此，钠通道阻断剂所引起的传导速度减缓是钠通道阻断剂等抗心律失常药物的缺陷。抑制快钠电流增加钠通道依赖性心肌的有效不应期，导致复极后不应期，就能够有效抑制折返性心律失常。另外，当钠通道开放后，有小部分晚钠电流保持开放，其时程是几百毫秒，即它对动作电位的时程影响非常大，若晚钠电流被抑制，缩短QT，可治疗不同形式的长QT综合征。抑制晚钠电流也可抑制触发电活动。
其次需要强调的是，所有内向电流阻断剂均可以产生所谓的复极后有效不应期，它必须对相应的组织：钠通道阻断剂引起钠电流依赖的心肌组织（心房、心室，浦肯野纤维及旁道）产生复极后不应期；而钙通道阻滞剂可以使钙电流依赖的心肌组织（窦房结、房室结）产生复极后不应期。
那么抗心律失常药物是否具有使用依赖性呢？这一观点的含义是患者的心脏跳动越快，抗心律失常药物的效果就越明显。所有内向电流阻断剂如钠通道阻断剂和钙通道阻滞剂均对其相应的心肌组织有使用依赖性。反之，抗心律失常药物是否具有反向使用依赖性呢？其含义恰好与使用依赖性相反，心跳作用越慢作用越明显，而心跳作用越快的时候作用越不明显。所有能延长动作电位时程的外向电流阻断剂均有反向使用依赖性。如果某种药物延长动作电位，但它又具有钠通道的阻断作用，那么它就能够使反向使用依赖性下降。

三．稳心颗粒的独特性及临床优势
在诸多的抗心律失常药物当中，需要强调的是稳心颗粒具有优良的临床效果。虽然目前在临床上稳心颗粒治疗房颤方面的实践经验依然比较欠缺。但稳心颗粒如果（抑制晚钠电流）能结合多非利特等药物（外向电流阻断剂），可能会进一步增加抗心律失常有效性，且能使其安全性得到保障。

综上所述，稳心颗粒具有独特的抗心律失常作用机制，其效果明确安全性佳，有望在临床上得到进一步的推广应用。同时，也期望开展更多临床研究积累循证医学证据，为其临床应用于不同心律失常患者提供更多佐证。

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