HER2 阳性乳腺癌治疗共识与争议

江泽飞教授

机构： 介绍： 曾在美国CITY OF HOPE国家医学中心从事客座研究2年。任国家和军队新药审评专家、中国抗癌协会l临床肿瘤化疗专业委会员常务委员、中国抗癌协会临床肿瘤协作中心执行委员、美国临床肿瘤学会(ASCO)会员。回国后，致力于结合国内临床实际和国际最新的治疗理念，积极倡导科学和人文结合的现代乳癌治疗新理念，创新性提出绝经前乳癌内分泌治疗新方案、激素非依赖性乳癌化疗新理念和乳靶向治疗临床应用新策略。经常应邀在国内外学术会议上作报告。 主页： 解放军307 医院肿瘤科 疾病： 乳腺癌

▲ 解放军307 医院肿瘤科 江泽飞 王涛



HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游信号通路，包括PI3K/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。约有20% 乳腺癌患者存在HER2 基因或蛋白的过度表达，HER2 基因或蛋白过度表达预示患者易复发、平均生存期短。



曲妥珠单抗是美国FDA 批准的第一个靶向HER2 的分子靶向药物，从1997 年批准上市以来，已经走过15 年的历程，近些年来，靶向HER2 领域仍然是研究的热点领域，既有对原有药物如曲妥珠单抗的深入研究，形成了诸临床实践的共识、常规；也有很多新的作用机制的药物在研究中，期待帮助医生解决临床困惑。

HER2 阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗为基础方案最成熟

HER2 阳性乳腺癌治疗最成熟的方案还是以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。在辅助治疗领域，NCCN 指南和St Gallen 共识都推荐，HER2 阳性乳腺癌，术后曲妥珠单抗治疗1 年为标准治疗。曲妥珠单抗可以在完成辅助化疗后单药治疗1 年；可以在辅助AC（多柔比星联合环磷酰胺）或EC（表柔比星联合环磷酰胺）化疗后，与紫杉醇或多西他赛联合治疗4 周期后用满1 年；也可与多西他赛、卡铂联合治疗6 个周期后用满1 年。这些共识来自4 项大型临床研究的结果（表1）。



四项研究设计和结果还提供了其他一些信息，可用于临床实践中。HERA 研究的中期（2005年）随访结果显示，1 年曲妥珠单抗治疗优于观察组，于是方案进行了修改，允许观察组患者选择接受曲妥珠单抗治疗。随后4年的随访结果显示，对照组选择接受曲妥珠单抗体治疗的患者与未接受治疗者相比，无病生存和总生存均有优势。由于观察组患者是根据个人意愿选择接受或不接受治疗，不是随机分组，所以不能进行严格统计学计算，但是接受治疗组的患者无病生存和总生存显示出明显优势。此结果有助于临床医生面对那些术后没有立即选择曲妥珠单抗体辅助治疗的患者时，如果其在一段时间后没有复发，仍可以推荐使用曲妥珠单抗治疗1 年。N9831 研究在中位随访至5.5 年时，也为困扰临床医生的有关曲妥珠单抗如何使用的问题给出了初步答案。随访结果显示，化疗和曲妥珠单抗同时应用与序贯应用相比可使复发风险降低25%。因此，基于HER2 阳性乳腺癌患者的风险获益比，N9831 研究者推荐曲妥珠单抗辅助治疗时与化疗联合使用更好，可采用多柔比星联合环磷酰胺（AC）→紫杉醇（T）+ 曲妥珠单抗（H）→ H 模式。BCIRG006 研究中TCH 组设计，为我们提供了一个不含蒽环类药物治疗方案的选择。对于伴心脏基础疾病的患者，可以考虑TCH 方案尽量减少心脏毒性。

HER2 阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗单药或联合治疗显示良好疗效

对于HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单药治疗疗效明确，有效率约为20%，但不良反应轻微，患者耐受性良好，特别适用于老年或一般情况差的患者。曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛的两项Ⅲ期临床研究证实，联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。基于这两项研究结果，曲妥珠单抗确立了其在晚期乳腺癌标准治疗的地位。对HER2 阳性晚期乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线治疗的首选方案。当然，HER2 阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合许多化疗药物均被证实是有效、安全的，如长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨，即使是蒽环类药物也是可以考虑的。当然对于既往接受过蒽环类药物治疗的患者应该是蒽环类药物累计剂量较低，或选择其他心脏毒性较轻的蒽环类药物，如表多柔比星或脂质体多柔比星。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。

HER2 阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗能提高疗效，延长生存期。但是，仍有部分患者会有原发性耐药或继发性耐药，即曲妥珠单抗治疗失败如何选择后续治疗。临床前研究证实延长曲妥珠单抗使用是有益的。Ⅲ期临床研究GBG-26入组曲妥珠单抗治疗失败的患者，一组患者继续接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，另一组停止曲妥珠单抗治疗仅接受卡培他滨治疗。研究结果显示，与仅接受卡培他滨治疗组相比，曲妥珠单抗联合组的疾病进展时间明显延长，有效率提高近20%。

是不是患者再次出现疾病进展时，医生仍然继续曲妥珠单抗治疗，仅换用第三线、第四线化疗药？目前没有明确结论，但试想一定有一部分患者已经是曲妥珠单抗耐药了。“生命不息、曲妥珠单抗不止”的治疗是不可取的，需要考虑其他策略克服曲妥珠单抗耐药。目前NCCN 指南推荐有拉帕替尼联合卡培他滨的方案。拉帕替尼是HER1 和HER2 两个受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的Ⅲ期临床研究证实，对于HER2 阳性，既往曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长无进展生存期。O’Shaughnessy 教授等研究发现，对于曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者，如果给予曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，与单药拉帕替尼比较，能明显延长无复发生存期。因此NCCN 指南推荐，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2 阳性晚期乳癌，可选择的方案是继续曲妥珠单抗、联合其他化疗药物或拉帕替尼+ 卡培他滨，也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。



HER2 阳性乳腺癌治疗争议

从1989 年Slamon 教授发表于《Science》杂志的研究证实HER2 是乳腺癌患者预后不良因子，至今在HER2 治疗领域已经取得很多成功，并且曲妥珠单抗的应用逆转了HER2 阳性患者的不良预后。但仍有一些问题是悬而未决的。

HER2 阳性小肿瘤早期乳腺癌是否用曲妥珠单抗？如何用？

早期乳腺癌研究证实术后曲妥珠单抗治疗1 年患者获益，但是小肿瘤（<1 cm）的患者并未纳入这些大型的随机研究。因此对于这些小肿瘤、腋结阴性的HER2 阳性早期乳腺癌患者，曲妥珠单抗是否用、如何用目前仍有争议。目前有一些回顾性研究证实，T1a,bN0M0 的乳腺癌，HER2阳性患者的预后要明显比HER2 阴性患者的预后差，且复发风险随着随访时间延长呈持续升高趋势。一项英国的研究显示T1a,bN0M0 患者，其中HER2 阳性者10 年无复发生存率是65.9%，HER2 阴性者是75.5%；MDAnderson 癌症中心的一项回顾性研究也看到，965 例T1a,bN0M0 患者中98例HER2 阳性患者，5 年的无复发生存率分别为77.1% 和93.7%。基于这些数据，有学者已经提出，T1a,bN0M0但HER2 阳性的乳腺癌患者恐怕不应该再列入低风险乳癌患者。

曲妥珠单抗辅助治疗的高效性，使得大家关心对于这部分小肿瘤患者应用其是否仍然有效。目前没有前瞻性随机研究以此为研究目的，因此是否有效并不十分清楚。但是有一些非直接的证据显示小肿瘤可以从曲妥珠单抗的辅助治疗中获益。

前面提到的HERA 研究中，入组患者中32% 是腋结阴性患者，亚组分析显示腋结阴性患者也能从曲妥珠单抗治疗中获益，这其中有93例患者肿瘤≤ 1 cm。美国纪念SloanKettering 癌症中心报告的单中心回顾性研究全部纳入HER2 阳性、腋结阴性、肿瘤≤ 2 cm 的早期乳腺癌，146 例是在曲妥珠单抗前时代进行的辅助治疗，148 例是在有了曲妥珠单抗后接受的辅助治疗，发现有曲妥珠单抗治疗患者的DFS 明显优于无曲妥珠单抗治疗的患者。

近年来，随着乳腺早期筛查工作开展的越来越广泛，越来越多的早期患者被发现。对于小肿瘤、腋结阴性但HER2 阳性患者，靶向治疗如何用？基于前述的其不良预后和一些并不直接的临床研究结果数据，NCCN指南和St Gallen 共识基本对pT1b 患者应用曲妥珠单抗辅助治疗持肯定态度（表2）。



曲妥珠单抗治疗时间1 年、2 年或更短？与拉帕替尼联合用药如何？

HER2 阳性早期乳腺癌患者术后辅助曲妥珠单抗治疗时间，基于目前临床研究结果，推荐1 年。HERA 研究有1 年用药和2 年用药的比较，到目前还未有结果公布。也有一些研究在比较曲妥珠单抗短时间用药与标准用药时间，如9 周或6 个月使用的疗效如何。

晚期乳腺癌的曲妥珠单抗使用中，如果有效，曲妥珠单抗从理论上讲应连续使用，直至疾病进展。国外有连续使用7 年的报道，笔者也有这样的病例实践。但是，长时间使用要对患者心脏功能进行监测，定期进行左室射血分数监测，权衡疗效和毒性，特别是心脏毒性两方面平衡。

在辅助治疗中，目前也有ALTTO 研究正在进行，希望在未来能够建立拉帕替尼和曲妥珠单抗辅助治疗使用的方法，两个靶向药物联合应用是否优于单用其中一个药，两个联合应用时，是序贯用还是联合用？

HER2 检测标准变化对曲妥珠单抗使用有何影响？

针对HER2 检测问题，美国临床肿瘤学会和美国病理学会（ASCO/CAP）首先在2003 年公布了检测指南，对HER2 检测结果提出标准：IHC 是以10% 细胞染色作为标准，分为1+、2+ 和3+；FISH 检测，HER2 基因拷贝/染色体基因拷贝<1.8 是阴性，>2.0 是阳性，1.8~2.0 是临界状态。

因此曲妥珠单抗术后辅助治疗的大型临床研究入组条件基本是以2003年HER2 阳性检测标准为准。

但是在2007 年，针对HER2 检测ASCO/CAP 再次公布了指南，并对标准进行了修正，将IHC 标准从原来的10% 细胞染色提高到30%；FISH 检测标准也进行了更新，将FISH 阳性定义为HER2 基因拷贝/ 染色体基因拷贝>2.2 是阳性，1.8~2.2 是临界状态。

于是新的问题出现了，在两个标准间交叉的那部分患者是否给予曲妥珠单抗治疗？ N9831 研究的主要研究者之一Perez EA 教授针对这个问题对原来N9831 研究的入组患者进行了回顾性分析，将原入组人群按照2007 年ASCO/CAP 发布的HER2 检测标准重新纳入分析，人数有所减少，并与原标准患者比较，发现两组的DFS 获益程度仍然基本一致。作者最后指出，如果按照ASCO/CAP 的新HER2 阳性标准，可能会使一部分患者无法接受挽救生命的曲妥珠单抗治疗，当然这部分患者是很小一部分。

结语

HER2 阳性乳腺癌治疗共识来自于大型临床研究结果，并且指导临床实践。争议来自于还没有完全解决的问题，还需要设计更多的合理合适的临床研究，以解除困惑。总之，HER2 通路是乳腺癌研究的热点领域，近些年也有很多相关新药在研发中，并且又很理想的临床研究结果，如TDM-1、mTOR 抑制剂依维莫司等。“合适的药物给予合适的患者”是临床医生的实现个体化治疗的追求。

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