防治NAFLD 须“安内”兼顾“攘外”

范建高教授

机构： 上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科 介绍： 主任医师，教授，科主任，博士生导师、博士后流动站指导教师，教育部新世纪优秀人才，澳大利亚国立大学访问学者。上海市肝病学会副主任委员，中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组组长，国际动脉硬化学会中国分会理事、国际肝胆胰学会中国分会内科委员、亚太地区非酒精性脂肪性肝病以及原发性肝癌预防和监测专家组成员；实用肝脏病杂志主编，J Gastroenterol Hepatol、中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志等编委，大众医学、家庭用药、自我保健等特约医学顾问，中国医学前沿、胃肠病学和肝病学杂志、实用肝脏病杂志、药品评价等副主编，中华脂肪肝网版面主编；Arch Intern Med, J Hepatol, Nutrition, Diabetes Care等期刊审稿专家。主编专著和科普读物10本，参编国内外学术专著30余本。发表论文260篇，被SCI-E收录17篇、MEDLINE收录60篇。曾获省部级科技进步二～三等奖6项，以及中国宝钢教育奖和上海市卫生系统银蛇奖二等奖。 主页： http://sns.elseviermed.cn/people/1b11f67babac43e28ad2 疾病： 高血压

随着肥胖和代谢综合征的流行，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因。非酒精性脂肪性肝病/ 单纯性脂肪肝/ 非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NAFL/NASH）患者首要死因为心血管病，且NASH 患者肝病死亡率增高。为了规范临床医生和预防保健人员的NAFLD 诊治，美国肝病学会、胃肠病学院和胃肠病学会共同起草的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，2012年6 月同时发表在《Gastroenterology》、《Hepatology》、《AmericanJournal of Gastroenterology》等权威杂志。此外，为了指导肝移植前后NASH 患者的处理，英国移植学会邀请肝脏、心血管、重症监护、移植外科、内分泌、儿科等专家共同制定了《非酒精性脂肪性肝炎患者肝移植指南》，2012 年5 月在《Gut》杂志发表。本报特邀范建高教授结合亚太地区NAFLD 工作组以及中华肝病学会和意大利肝病学会2010 年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》建议，对新发布的两个指南进行解读。

【诊断】

组织学标准：必存肝脂肪变程度差异

国内外指南一致认为，NAFLD 是胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括NAFL、NASH、肝硬化和隐源性肝硬化，肥胖、血脂紊乱、糖尿病和代谢综合征是肯定的危险因素。

美国指南推荐NAFLD 诊断标准为存在肝细胞脂肪变的影像学或组织学依据，并除外过量饮酒、药物或遗传性疾病等可导致肝脂肪变的病因。

英国指南推荐，NASH 的诊断标准包括：临床和肝活检组织学改变支持NASH，以及组织学诊断为隐源性肝硬化但临床表现（肝移植前存在3 项及3 项以上代谢综合征组分）符合NASH。就代谢综合征的诊断标准，

中国和亚太地区指南建议采用2005 年国际糖尿病联盟的标准，而美国则使用2001 年美国胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ，两者主要差异是美国指南未考虑肥胖和腹型肥胖的人种差异。

就NAFL 的诊断，中国指南提出肝活检标本肝脂肪变须大于33%，而达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变；美国指南则认为只要有5% 以上的肝脂肪变就可诊断NAFLD，其中无炎症和肝细胞损伤等病变者为NAFL。

注重影像学与血清学指标相结合

无创检查或优于肝活检NAFLD 是肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现， 肝活检是NAFLD 诊断和分型的金标准。然而，现有指南都强调无创检查在脂肪肝诊断中的重要性。美国指南不推荐影像学检测明确有肝脂肪变、不存在任何肝病相关症状且肝脏生化指标正常者行肝活检，中国指南也对腹部超声诊断脂肪肝以及CT 判断脂肪肝程度提出了具体的诊断依据。

客观分析影像学 鉴于脂肪肝是一组异质性疾病，中外指南都强调要客观分析影像学所发现的脂肪肝病因和危险因素。美国指南特别强调年幼的脂肪肝以及合并肝病相关征象或肝酶显著异常的脂肪肝患者，需排除遗传代谢性和自身免疫性肝病等原因。

警惕多种肝病并存 现有指南都强调NAFLD 的诊断需要排除其他损肝因素但同时承认多种肝病可以并存。美国指南认为当其他类型慢性肝病出现明显的肝脂肪变和脂肪性肝炎时，须评价代谢性危险因素和其他可能的病因在肝脂肪变中的作用。中国指南强调肥胖和代谢综合征在肝脂肪变和肝损伤中的独立作用或协同作用，减肥和改善胰岛素抵抗后异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD 诊断。鉴于影像学诊断脂肪肝存在一定程度的假阴性，中国指南提出“有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清谷丙转氨酶和（或）谷草转氨酶、γ- 谷氨酶转移酶持续增高半年以上需考虑NAFLD”。

【评估】

代谢因素与危险因素同等重要

强调代谢综合征和肝纤维化 中国指南建议对于无症状性肝肿大、肝酶异常和（或）影像学检查提示弥漫性脂肪肝的患者需进一步询问病史并做相关检查，以明确有无其他损肝因素，是否存在NAFLD 并寻找潜在的代谢因素，特别强调判断是否并存血脂紊乱、糖调节受损/糖尿病以及乙型肝炎。美国指南明确提出代谢综合征和NAFLD 纤维化评分可用来评估NAFLD 患者是否存在脂肪性肝炎和进展期纤维化，该评分对于鉴别患者是否存在桥接纤维化/ 肝硬化是一个十分有效的临床工具。

排除外源性致病因素 美国指南认为在疑诊NAFLD时排除导致肝脂肪变的其他病因和现有常见的慢性肝病至关重要，特别是自身免疫性肝炎和原发性血色病。后者以欧美人群原发性血色病基因C282Y 突变的纯合子或杂合子为常见，且此类人群极易发生肝硬化。英国指南认为，NASH 患者通常并存多种心血管危险因素，在肝移植术前应进行心血管危险分层以除外症状性冠状动脉疾病，并判断有无器质性心脏病、左心功能不全和肺动脉高压。

谨慎鉴别NASH 肝硬化特征 中美指南都认为代谢综合征可预测NASH， 美国指南还提出血液细胞角蛋白（CK）-18 是鉴别NAFL 和NASH 的有效生物标志物，NAFLD 肝纤维化评分可准确预测进展期肝纤维化。然而，NASH 和进展性肝纤维化的确诊仍需肝活检证实，中美指南都不推荐临床常规检测血液CK-18 等项目以区分NAFL和NASH。

NASH 肝硬化指有近期、既往有肝脂肪变或脂肪性肝炎的组织学证据，且无其他损肝因素的肝硬化。隐源性肝硬化则指具有肥胖等代谢性危险因素但病因未明的肝硬化。现有指南都建议NAFLD 的病理学报告需参照美国国立卫生研究院NASH 临床研究网病理工作组指南进行NAFLD 活动度积分和肝纤维化分期。中美指南有关NASH 的诊断标准相同，两者都强调儿童NASH 病理学改变的特殊性，美国指南专门提出“病理专家在阅读儿童肝活检标本时勿因成人肝脏病理经验而误判。” 亚太指南和中国指南提出不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFLD，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因。

肝活检指征需定位准确

中国指南 中美两国指南都认为肝活检组织学评估主要用于某些特殊病例。中国指南建议肝活检用于“常规检查和诊断性治疗仍未能确诊者；有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者；入选临床诊断和治疗试验的患者，由于其他目的而行腹腔镜检查者以及强烈要求了解肝病性质及预后者”。

美国指南 推荐的肝活检指征包括：疑诊为NAFLD 但可能有导致肝脂肪变的其他病因或者并存其他慢性肝病者，自身抗体滴度较高且伴转氨酶明显异常和高丙种球蛋白血症的脂肪肝患者；血清铁和转铁饱和度持续升高，尤其是HFEC282Y 突变的纯合子或杂合子的脂肪肝患者；存在脂肪性肝炎和进展期肝纤维化风险者；需要应用有潜在肝毒性药物或计划使用针对NASH 进行药物治疗的脂肪肝儿童。

英国指南 肝活检的主要目的是进行肝组织病理学诊断和分期；如果NASH 是唯一或主要的病变，用Kleiner 分级对移植肝活检组织进行评分；为确保结果的可重复性，移植中心应审察其他单位所做的肝活检标本；对NASH 肝移植患者被切除的肝脏进行病理评估以证实与晚期NASH相符的病理特征，并排除其他原因引起的肝病。

【筛查与随访】

肝功能、腹部超声与活检选择“因病而异”

NAFLD：每半年健康体检 中国指南建议，对于存在代谢危险因素的患者，除需评估心、脑、肾等器官有无损伤外，应常规检测肝功能和作上腹部超声检查。中国指南推荐NAFLD患者每半年测量体重、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年做包括肝脏、胆囊和脾脏在内的超声检查；建议根据患者实际情况并参照有关指南筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变和肝硬化并发症。而美国指南不建议在初级卫生服务诊所、糖尿病或肥胖患者中筛查NAFLD，亦不建议对NAFLD 患者家庭成员系统筛查脂肪肝。

NASH：注重血管和肿瘤风险 对于NAFLD 患者的随访，中美指南都不赞成常规对NAFL 或NASH 患者动态肝活检， 而建议NASH 肝硬化患者根据相关指南筛查胃食管静脉曲张和肝细胞性肝癌。意大利指南亦强调定期评估NAFLD/NASH 患者代谢性因素和心血管风险的重要性，并提出根据患者实际情况筛查肝外恶性肿瘤。此外，英国指南还推荐，血压、血脂、糖化血红蛋白在内的心血管危险因素应每半年监测1 次，避免术后体重增加、高血压、高脂血症、糖尿病和肾功能损害，以预防NASH 复发。

肝移植术后：定期肝活检 筛查复发 英国指南认为，肝移植术后第1 年应做肝脏超声检查，以后每隔2 年超声随访以筛查脂肪肝；脂肪肝患者即使肝功能正常也应行肝活组织学检查判断是否疾病复发；如无其他特殊情况每3 年做1 次肝活检。

【治疗】

改变生活方式为首要措施

作为综合治疗的一部分，医生应告知患者NASH 相关心血管病危害，指导其饮食和锻炼，推荐一些可寻求帮助（包括心理支持）的机构。

减重 改变生活方式为治疗NAFLD 的一线措施，短期内一定程度的体重下降有益于包括NAFLD 在内的代谢综合征组分的康复。美国指南对体重下降的程度进行了量化，认为体重下降3%~5% 能改善肝脂肪变，体重下降10% 以上能改善肝脏炎症坏死程度，而单纯体育锻炼或只减轻NAFLD 成人肝脂肪变。中国指南曾推荐合并肥胖的NAFLD 患者如果改变生活方式6~12 个月体重未能降低5%，建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预。意大利指南认为这些减肥药物对肝脏并无直接益处。

近年来因严重药物不良反应报告，美国、欧盟以及中国食品药品监督管理局相继叫停西布曲明、奥利司他、大麻类受体-1 拮抗剂等减肥药物的临床应用。目前全球已无安全、有效的减肥处方药物，为此美国指南未再推荐减肥药物用于N A F L D患者肥胖症的治疗。

限酒 中美指南都强调NAFLD 患者不能过量饮酒。鉴于少量饮酒除降低冠心病发病率外，还可改善胰岛素抵抗并减少脂肪肝和糖尿病发病， 美国指南对于不饮酒或仅少量饮酒NAFLD 患者的饮酒限制暂无任何推荐意见。

严格限定减肥手术适用人群

重度肥胖人群 中国指南认为，除非存在肝功能衰竭、中重度食管- 胃静脉曲张，重度肥胖患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术。NAFLD 患者的血清生化异常以及肝组织脂肪变、炎症和纤维化程度通常伴体重下降有显著改善甚至恢复正常。

肝移植术患者 英国指南推荐， 严重或顽固性肥胖患者以及肝移植后NASH 复发患者在肝移植术时可考虑减肥手术；建议给严重的病理性肥胖或减肥治疗失败的受体以及合并肝纤维化的进展性NASH 供体进行减肥手术。移植术后应通过相关建议如药物或支持措施将患者的体重指数控制在25 kg/m2 之内，这也应多学科共同协作进行，酌情将调整饮食、增加锻炼以及药物和外科治疗整合起来。

临床净获益待考证 美国指南认为，尽管将减肥手术作为NASH 患者的一项成熟性治疗手段推荐使用为时尚早，但是NAFLD 或NASH 的存在并非肥胖症患者前肠减肥手术的禁忌证，然而NAFLD 相关肝硬化患者减肥手术的类型、安全性和有效性尚待进一步研究明确。

积极干预代谢危险因素

降糖 中国指南认为，根据临床需要，可采用相关药物治疗代谢危险因素及并发症。除非存在明显的肝损害（如血清转氨酶大于3 倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD 患者可安全使用血管紧张素受体拮抗剂、胰岛素增敏剂以及他汀，以降低血压、防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化，但这些药物对NAFLD 患者肝脏的获益并不肯定。

美国指南从“病肝”治疗的角度提出不推荐应用二甲双胍治疗儿童和成人NASH。尽管随机对照临床试验显示罗格列酮和吡格列酮都能改善肝活检证实的无糖尿病NASH 患者的肝组织学损伤，但前者因增加心脑血管事件发生率现已停用，为此美国指南仅推荐将皮格列酮用于无糖尿病的NASH 患者的治疗，并明确提出该药长期应用的效果和安全性（有可能增加膀胱癌发生率）尚待明确。遗憾的是，此次美国指南未涉及NAFLD 患者胰岛素抵抗的改善以及糖调节受损和糖尿病防治等重要问题。

控压 英国指南推荐，降压药物可考虑使用钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，因其可能有抗肝纤维化的额外作用。

调脂 中国和美国指南都不推荐ω-3 脂肪酸和他汀治疗NASH，但认为这些调脂药物可安全用于治疗NAFLD 患者并存的高甘油三酯血症和高胆固醇血症。英国指南推荐，肝移植术后患者血液低密度脂蛋白胆固醇的目标值应＜ 2.6 mmol/L，因为肝移植患者10 年心血管事件发生率高于20%；推荐使用普伐他汀和依折麦布，因其有效且与钙调磷酸酶抑制剂无相互作用。

保肝/ 抗炎药和维生素E 未获一致推荐

亚太指南认为无足够证据推荐保肝药物治疗NASH；意大利指南认为肝细胞保护剂和抗氧化剂相对于改变生活方式而言，在改善NASH 患者生化学指标和组织学指标方面没有特定优势。中国指南认为保肝/ 抗炎药物在NAFLD 防治中的作用和地位仍有争论，无足够证据推荐NAFLD/NASH 患者常规使用这类药物，但在基础治疗前提下某些保肝/ 抗炎药物作为辅助治疗可改善NASH患者的生化指标。

因维生素E 可改善无糖尿病的NASH 成人肝损伤， 美国指南强力推荐维生素E 作为此类患者的一线治疗药物。然而随机对照临床试验并未发现为期2 年的大剂量维生素E 能改善NASH 相关纤维化，且有研究认为维生素E 可能影响胰岛素敏感性并增加2 型糖尿病发生率和全因死亡率，故不推荐维生素E 治疗合并糖尿病的NASH、合并其他类型慢性肝病的NAFLD/NASH、无肝活检证据的NAFLD、NASH 肝硬化、隐源性肝硬化以及儿童NASH。此外，美国指南明确提出熊去氧胆酸治疗NAFLD/NASH 无效。

强调终末期肝病肝移植全程监控

意大利指南认为，若接受肝移植的个体在移植前存在肝脂肪变的危险因素，在肝移植后这些危险因素会加重。中国指南推荐NASH 合并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及NAFLD 伴肝细胞癌患者可考虑肝移植，移植术前应全面评估代谢危险因素及合并症，术后需加强代谢综合征组分的治疗。美国指南未就NASH患者的肝移植问题提出任何推荐意见。英国指南认为，NASH相关肝硬化患者无论是处于终末期还是出现肝细胞癌，其在移植名单上的排序应符合国家标准规范。NASH 肝硬化本身不是肝移植围手术期预后不良的危险因素，但需警惕心血管危险性。目前并无证据支持肝移植患者存在体重限制。

【结语】

总之，美国指南的优点在于注重循证医学证据，强调肝活检对于确诊NASH 和进展性肝纤维化的重要性，并认为针对肝病的药物治疗主要用于肝活检证实的无糖尿病的NASH 患者；缺点为关注“病肝”甚于“患者”，忽视对NAFLD 患者糖尿病和心血管危险因素的监测和治疗。英国指南虽然推荐意见的强度和证据的质量较弱，但与现有中国和意大利指南一样都强调NAFLD 患者肝外危害的筛查和处理。

范建高的文章

• •防治NAFLD 须“安内”兼顾“攘外”
• •他汀在非酒精性脂肪性肝病中的应用
• •2011肝病学进展