他汀在非酒精性脂肪性肝病中的应用

范建高教授

机构： 上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科 介绍： 主任医师，教授，科主任，博士生导师、博士后流动站指导教师，教育部新世纪优秀人才，澳大利亚国立大学访问学者。上海市肝病学会副主任委员，中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组组长，国际动脉硬化学会中国分会理事、国际肝胆胰学会中国分会内科委员、亚太地区非酒精性脂肪性肝病以及原发性肝癌预防和监测专家组成员；实用肝脏病杂志主编，J Gastroenterol Hepatol、中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志等编委，大众医学、家庭用药、自我保健等特约医学顾问，中国医学前沿、胃肠病学和肝病学杂志、实用肝脏病杂志、药品评价等副主编，中华脂肪肝网版面主编；Arch Intern Med, J Hepatol, Nutrition, Diabetes Care等期刊审稿专家。主编专著和科普读物10本，参编国内外学术专著30余本。发表论文260篇，被SCI-E收录17篇、MEDLINE收录60篇。曾获省部级科技进步二～三等奖6项，以及中国宝钢教育奖和上海市卫生系统银蛇奖二等奖。 主页： http://sns.elseviermed.cn/people/1b11f67babac43e28ad2 疾病： 脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的以肝细胞脂质蓄积和脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现。NAFLD现已成为常见肝病之一，我国约有1.5亿NAFLD患者，患病率为15%。该病的疾病谱随病程的进展表现不一，主要包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。患者通常合并超重、内脏型肥胖、高脂血症、高尿酸血症、高血压以及糖调节受损。合并血脂异常的NAFLD患者心血管病危险增高，有效防治NAFLD及伴发的血脂异常可改善患者的预后。
 
NAFLD患者：动脉粥样硬化及心血管病高危人群
 
对于NAFLD患者，肝硬化为主要转归，其中NASH患者10～20年内肝硬化的发生率高达15%～25%。事实上，心血管病为NAFLD患者更为重要的另一种转归，但易被忽视。研究已证实，NAFLD患者为动脉粥样硬化及心血管病的高危人群。NAFLD患者的首要死亡原因为心脑血管疾病。
 
NAFLD为心血管事件的独立预测因素
 
日本研究者进行了一项前瞻性观察研究，纳入1221名来自某健康体检项目的受试者，采用腹部超声诊断NAFLD。随访5年，采用问卷调查心血管事件发生率。结果显示，231例NAFLD患者共发生12例（5.2%）心血管事件，包括5例冠脉事件、6例缺血性卒中、1例脑出血。990名非NAFLD受试者共发生10例心血管事件，发生率为1.0%（3例冠脉事件、6例缺血性卒中、1例脑出血）。多因素分析显示，NAFLD是心血管事件的独立预测因素，NAFLD患者发生心血管事件的风险是非NAFLD患者的4.12倍（风险比为4.12，P=0.004，图1）。
 

NAFLD增加心血管病风险的机制
 
为何NAFLD患者的心血管风险会增高？研究显示，NAFLD患者合并血脂异常的比例很高，Adams研究随访7.6年的结果显示，68%的NAFLD患者合并血脂异常。在Marchesini G的研究中，49.7%的NAFLD患者合并血脂异常。在我国，合并血脂异常的NAFLD患者占30%~50%，这就意味着有0.5亿NAFLD患者同时伴有血脂异常。另一方面，临床上，近50%的高脂血症患者也同时存在NAFLD。因此，血脂异常成为动脉粥样硬化以及心血管疾病的重要危险因素。
 
不仅是血脂异常，NAFLD其他的病理生理改变以及NAFLD本身，也促进了动脉粥样硬化的形成。意大利学者Targher研究显示：已知炎症因子、氧化应激、胰岛素抵抗是脂肪肝和动脉粥样硬化的共同机制。基因易感性及外部环境导致腹部脂肪增多、肥大，腹部脂肪细胞可促进炎症因子释放增多，胰岛素抵抗加重等，导致脂肪肝及脂肪性肝炎的发生、发展。对于脂肪肝患者，已经存在的炎症因子、氧化应激、胰岛素抵抗等生化改变，都是重要的致动脉粥样硬化性因素。而脂肪肝和脂肪性肝炎本身又可促进炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等，同时还促进致动脉粥样硬化性血脂异常，如甘油三酯（TG）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低、小而密的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增多等，最终促进动脉粥样硬化性心血管病发生。
 
他汀：指南推荐可安全用于NAFLD的治疗
 
他汀是一种降胆固醇药物，具有降脂作用和良好的安全性。由于降脂和降脂外作用，他汀可有效地稳定、逆转动脉粥硬化斑块，有效降低心脑血管事件的发生。所以他汀不仅是降胆固醇药物，更是强大的抗动脉粥样硬化药物。近年来，他汀在NAFLD患者的应用越来越受到重视，他汀可有效降低NAFLD患者的血脂水平、降低心脑血管病风险，同时他汀可改善肝脏病理改变，其安全性也得到了一致肯定。
 
2006年，美国国家脂质学会的他汀安全性评估建议中、2007年亚太地区NAFLD诊疗指南、2010年欧洲肝病学会NAFLD专家共识意见一致认为，他汀可安全地用于NAFLD或NASH患者。而且，由于NAFLD或NASH患者心血管病危险增高，因此这些患者应该被考虑作为他汀治疗的重要目标人群。中国非NAFLD诊疗指南（2010年修订版)也指出，除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用他汀类等药物，以防治脂代谢紊乱及动脉粥样硬化。
 
无论是在降脂还是防治NAFLD领域，在诸多他汀中，阿托伐他汀是积累循证证据最多的一种他汀，其对NAFLD患者的临床益处和安全性已在多项临床试验中得以显现。
 
阿托伐他汀（立普妥）：保肝护心，一箭双雕
 
阿托伐他汀（立普妥）全面改善血脂谱，减少动脉粥样硬化性血管事件
 
LDL-C是动脉粥样硬化性血管事件发生的罪魁祸首。LDL-C在血管内皮受损的情况下进入受损的内膜，在内膜下被氧化为ox-LDL，ox-LDL可促进单核细胞进入内膜下转变为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，其为动脉粥样硬化斑块的重要组成部分。甘油三酯则为这一过程的“帮凶”，高TG代谢可导致HDL降低、小而密的LDL增多从而导致动脉粥样硬化性血脂异常发生，而炎症反应则贯穿这一发病过程的全程。
 
阿托伐他汀可全面改善血脂谱，对抗上述发病机制，有效减少动脉粥样硬化发生。阿托伐他汀的临床常用剂量是20 mg，其不仅能显著降低总胆固醇（TC）和LDL-C，同时显著降低TG并升高HDL-C水平。
 
阿托伐他汀（立普妥）使肝功能异常患者“心肝”获益
 
阿托伐他汀（立普妥）显著降低NAFLD患者心血管事件阿托伐他汀减少肝功能异常患者的心血管事件并改善肝功能的益处已获研究证实。
 
GREACE研究事后分析是首项在肝功能异常患者证实他汀能进一步降低心血管事件的研究。该研究纳入437例冠心病合并轻中度肝功能不全（肝功能损伤定义为血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高但<3 倍正常值上限）患者，这些患者主要为NAFLD。
 
患者被随机给予他汀（主要为阿托伐他汀）或不给于他汀治疗3年。结果显示，阿托伐他汀可降低肝功能异常患者心血管事件发生率。在肝功能受损组，与未接受他汀治疗者相比，接受他汀者心血管事件的相对风险显著降低68%（P<0.001）。这一获益甚至显著高于肝功能正常组的获益（接受他汀者心血管事件相对风险降低39%，P<0.001，图2）。
 

阿托伐他汀（立普妥）可减轻NAFLD患者的肝损害最新GREACE亚组分析显示，阿托伐他汀可改善轻中度肝损伤患者（多数是NAFLD患者）肝功能。随访3年，与基线相比，阿托伐他汀治疗组患者的肝酶水平显著降低。
 
《加拿大胃肠病学》杂志发表的一项研究比较了熊去氧胆酸和阿托伐他汀治疗NASH的疗效。研究纳入44例NASH患者，其中血脂正常者给予熊去氧胆酸（13~15 mg/kg/d），血脂异常者给予阿托伐他汀10 mg/d，治疗6个月。结果显示，与治疗前相比，阿托伐他汀显著降低合并血脂异常NASH患者的血清TC和AST水平并减轻肝脏脂肪沉积的程度。组间比较显示，阿托伐他汀显著降低TC；AST和肝脏密度虽无显著差异，但有获益趋势。这些研究显示，对于脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者，阿托伐他汀在降低心血管事件风险的同时，还有改善肝功能的额外益处。
 
阿托伐他汀（立普妥）显著降低NAFLD患病率
 
研究表明，积极治疗高脂血症可以有效预防NAFLD。2011年，《美国胃肠病学》杂志发表了圣弗朗西斯心脏研究随机临床试验——阿托伐他汀联合抗氧化剂治疗NAFLD的亚组研究结果。基线时行腹部CT扫描者入选该亚组研究，患者被随机分为两组，一组（n=44例）每日给予阿托伐他汀（20 mg）+维生素C （1 g）+维生素E（1000 IU），另一组（n=36例）给予安慰剂。平均随访3.6年，结果显示，阿托伐他汀使NAFLD患病率显著降低71%。
 
结语
 
NAFLD合并高脂血症不仅增加肝脏损害，同时增加心血管风险。阿托伐他汀对NAFLD合并高脂血症患者的益处已经得到充分证实：不仅有效降低心脑血管事件，而且能够改善肝功能，在一定程度上改善肝脏病理改变。众多指南认为NAFLD患者是动脉粥样硬化性心脑血管病高危人群，NAFLD/NASH可安全使用他汀。因此，他汀应该成为合并高脂血症的NAFLD患者治疗的常规用药，推荐在临床广泛应用。

范建高的文章

• •防治NAFLD 须“安内”兼顾“攘外”
• •他汀在非酒精性脂肪性肝病中的应用
• •2011肝病学进展