胃癌新辅助化疗的现状与展望

季加孚教授

机构： 北京大学肿瘤医院胃肠外科 介绍： 季加孚，男，汉族，内蒙古人，主任医师，教授，博士生导师，肿瘤外科学专家。1982年毕业于内蒙古医学院，1991年毕业于北京医学院研究生院。1998年赴美国斯坦福大学医学院外科研修，2002年赴法国国际外科学院研修。北京大学临床肿瘤学院院长，北京肿瘤医院院长，北京市肿瘤防治研究所所长。北京市第十届政协委员，民盟中央委员，民盟北京市委委员，民盟北京大学医学部主任委员，北京市检察院特约检察员。

▲ 北京大学肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所 季鑫 季加孚

继续进行一些高质量的临床研究，准确评估治疗前风险，选择最有可能自新辅助化疗（NACT）中获益的合适患者在术前这段有限的时间内，应用现有高效低毒的新型药物进一步提高胃癌NACT 的疗效，将是今后胃癌研究的主要方向之一。

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率仅次于肺癌、肝癌。进展期胃癌治疗后的5 年生存率一般在20%~50%，多不超过60%。目前在胃癌外科已经初步达成共识：单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此。因此，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高手术切除率，尤其是根治性切除率成为改善胃癌病人预后的两大目标。近年来，鉴于新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）或称为术前化疗（preoperative chemotherapy）在乳腺癌、肺癌等实体肿瘤治疗中发挥的重要作用，其在胃癌患者中的应用逐渐成为治疗进展期胃癌的希望和研究的热点。

胃癌新辅助化疗 时代背景

在我国，进展期患者仍然是胃癌患病人群的主体，比例可达80% 左右，其治疗疗效决定了我国胃癌的总体疗效。

新辅助化疗问世初衷 手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但实际仅限于病变较早的Ⅰ期胃癌，术后5 年生存率可达85%~95%，但这部分患者在我国胃癌患者中仅占10%~11.5%。而进展期胃癌术后的5 年生存率一般仅为30%~50%，多不超过60%。胃癌外科已经初步达成了共识，即单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此。因此，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高根治性切除率成为改善胃癌患者预后的两大目标。根治胃癌的其他手段和整个肿瘤研究包括分子生物学、免疫学等诸学科的发展息息相关，但应用于临床工作尚待时日，而提高手术根治性切除率则为近期所及。术前采用某些措施使进展期胃癌病变缩小，减少肿瘤以及所属淋巴结对于周围脏器的侵犯，是一个努力的方向，也是新辅助化疗出现的初衷。

肿瘤领域观念变革 乳腺癌、肺癌等实体肿瘤治疗观念的变化在很大程度上促进了整个肿瘤领域观念的变革，人们认识到肿瘤在早期阶段已经属于全身性疾病，因而化疗等全身治疗手段的作用得到重视。肿瘤复发、转移除了与外科切除和淋巴结清扫彻底与否有关以外，更为重要的是由于潜在微转移灶的存在及其进一步生长、增殖。长期以来，人们试图通过术后辅助化疗来控制复发和转移，但收效较微，而且处于一个非常盲目的阶段。在切除原发肿瘤以后进行的辅助化疗，即便根据肿瘤病期选择进行，亦难达到个体化治疗目的。术前新辅助治疗的提出及应用是对肿瘤外科医生及内科医生观念上的一个挑战。人们根据术后辅助治疗的经验提出术前辅助化疗的概念，亦称新辅助化疗，主要目的在于使肿瘤缩小，提高手术根治性切除率，改善治疗效果。

新辅助化疗理论依据（1）手术切除原发肿瘤可能会刺激剩余肿瘤细胞的生长；（2）肿瘤周围组织在术后血供改变影响化疗药浓度及效果；（3）对于新辅助化疗的组织病理学反应与预后正相关；（4）可以达到降期的目的以提高手术切除率；（5）减少术中播散可能性，降低肿瘤细胞活性；（6）消除潜在的微转移灶，降低术后转移复发的可能；（7）术前通过可测量病灶及术后标本准确判定临床缓解率和病理学有效率；（8）新辅助治疗可剔除不宜手术治疗的患者，部分生物学行为差的胃癌进展迅速，辅助治疗期间即可出现局部广泛浸润和远处转移，这类患者即便行手术切除也很快复发；（9）通过术前辅助化疗了解肿瘤对治疗的反应确定患者术后是否需要继续治疗。目前公认的胃癌新辅助治疗应用原则为可能根治性切除的局部进展期癌，目的在于控制复发风险较高人群的微小转移灶。

胃癌新辅助化疗 临床研究历程

20 世纪70 年代中期至80 年代中期关于胃癌术前化疗的最初一些报道提示可使肿瘤减小，使原本无法手术切除的胃癌转为可以切除。Wilke 等和Plukker等的Ⅱ期临床试验发现，新辅助化疗（NACT） 能够使原剖腹探查无法切除的胃癌获得40%~50% 的再切除率。再切除患者的中位生存期为24 个月，较原无法切除胃癌患者小于6 个月的中位生存期提高。这些结果也促进了对于可切除胃癌NACT 的研究。

此前研究形色各异 至20 世纪90年代初期，就开始有了关于可切除胃癌患者NACT 的研究报道 ，多为联合用药，方案均出自胃癌辅助化疗的经验。所用药物仍多以5 氟脲嘧啶（5-Fu）为主，加上多柔比星、丝裂霉素等以及亚硝脲类或顺铂中一种或两种组成，其中以FLEP 最多见，其他方案如EAP 等也有较多的应用。

这些研究多为Ⅰ、Ⅱ期临床试验，共存的一些问题可能使研究结果产生偏倚，难以得出有说服力的结论。例如大部分研究中治疗前肿瘤分期不够准确，“可切除”、“局部进展期”等分类所用的标准和分期使用的手段差别较大。另外，化疗方案、药物应用方式及NACT 后辅助化疗的使用等在每一研究中也各不相
同；手术方式不统一、“根治性切除”的定义在各报道中也有差别；缺乏详细和标准化的组织病理学疗效评估。

可借鉴的经验 尽管如此，分析当时的一些临床试验结果还是可以总结一些有关胃癌NACT 的经验：（1）NACT 可减少局部肿瘤体积（降期）以提高随后根治性切除的可能性，消除或延缓系统性转移，二者对于延长患者的无病生存期和总体生存时间都是关键因素。（2）NACT 的临床疗效通常预示着其是否能够提高根治性切除率，但临床疗效的客观评估是较为困难的，术前分期难达精确；大部分作者是以WHO的TNM 分期标准，采用内镜和CT 来评估临床疗效，但这些分期手段在测量肿瘤二维大小及区分可见肿瘤与瘢痕方面存有缺陷，也难以排除腹腔微小转移等不适合入组的患者。（3）组织病理学疗效评估的完全缓解（pCR，切除标本未见肿瘤）是NACT 一个最为可信的疗效指标。但胃癌患者获得pCR 较少，提示化疗方案有待改进。（4）少数前瞻性随机临床试验结果提示，局部进展期胃癌行NACT 者较未行NACT者根治性切除率明显提高。可是术前分期的准确性使这些结论打了折扣，这再次强调了术前分期的重要性。（5）这些研究的中位生存期为15~40 个月，明显优于未行NACT 的进展期患者。（6）化疗的毒副作用主要表现为骨髓抑制方面，大部分患者均可耐受，提示NACT可在门诊安全进行。

新时期研究 有新貌 20 世纪90 年代末至今，胃癌NACT 的研究进入一个新阶段。随着临床分期手段、化疗药物/方案的不断改进，对胃癌手术看法的逐渐统一，一些前瞻性随机对照研究的结果已逐渐证实了NACT 在胃癌治疗中的作用。

第一项随机对照研究仅入组56 例患者，使用了现已知无效的化疗方案FAMTX。而ECF 方案首先在转移性和局部进展、“无法切除”胃癌中证实了其疗效，无论在有效率还是生存期方面都要优于FAMTX，这也促使本方案被考虑应用于新辅助化疗模式。

胃癌NACT 中第一项获得阳性结果的是可称为本领域里程碑的MAGIC研究，试验组术前、术后各行3 周期ECF 方案化疗，对照组为单纯手术组，研究对象为胃癌和胃食管交界部癌患者。由于研究中没有常规应用超声胃镜和腹腔灌洗细胞学检查，术前患者分期的准确性受到质疑。86% 的患者完成了NACT，耐受良好；试验组中229 例（92%）患者进行了手术，69% 的患者获得了根治性切除，而单纯手术组仅为66%；两组间手术死亡率及术后并发症方面差异无统计学意义。疗效评估依靠病理标本肿瘤大小的测量，试验组显著小于单纯手术组。随机分到化疗组的患者总体生存率显著优于单纯手术组（36%与23%）。正是因为此项临床研究的结果证实了NACT 的确切疗效，2008 年始作为一级证据学被NCCN 治疗指南所推荐。

胃癌NACT 领域的第二项大型多中心随机对照试验是法国的FNCLCCACCORD 07-FFCD 9703 研究，224例患者随机分为试验组（术前化疗应用5-Fu 和顺铂2~3 周期）和对照组（单纯手术）；如果术前化疗有效则推荐术后继续该方案化疗。结果提示试验组和对照组的根治性切除率分别为84% 和73%，5 年无病生存率分别为34% 和19%， 总生存率为38% 和24%，差异均有统计学意义。

问题剖析 但这些试验也仍存一些问题：两项研究中都包括了远端胃癌和胃食管交界部癌，而它们在生物学行为上尚未定论是否同类；另外更重要的是缺少统一的术前分期手段（如超声胃镜、腹腔细胞学检查等），使我们无法准确获知患者自术前化疗中获益多少。

正在进行的研究 现仍有多项胃癌NACT 的Ⅲ 期临床随机对照试验正在进行中， 包括瑞士的SAAK 研究、荷兰的CRITICS 研究、英国的MAGIC-B 研究以及日本的JCOG0501研究。这些研究均选用了术后辅助化疗作为对照，因此这些结果将有望为胃癌NACT 的临床价值提供更为确切的依据。

我国的胃癌新辅助化疗研究起步较早，但受限于药物开发及诊疗理念相对滞后，总体发展较国外先进水平仍存在一定差距。

国内研究第一波 2000 年，北京大学肿瘤医院胃肠外科团队在国内率先开展了针对进展期胃癌新辅助化疗的前瞻性随机对照研究，70 例患者随机分为研究组（术前应用FOLFOX 方案化疗2~4 周期）和对照组（单纯手术）。结果提示研究组和对照组的5 年总生存率为78% 和51%，差异有显著性。分析结果提示新辅助化疗在胃上部癌中显示出了更明显的生存获益。

国内研究第二波 在此基础上，北京地区8 家大型综合及专科医疗中心继续开展了多中心的随机对照研究（BJSA-01 试验），初步研究结果已在2007 年ASCOGI 会议上进行了报告。随后，在国家“十一五”科技支撑计划资助下，我国开展了覆盖47 家大型医疗中心的全国性胃癌综合治疗的临床研究，目前已结束入组，
在进行后续随访中。

国内研究第三波 今年，由北京大学肿瘤医院牵头，国内20 余家单位参与的比较新辅助化疗与辅助化疗的RESOLVE 研究也已启动。期待着这些研究能更有力地推动我国的胃癌新辅助化疗研究水平的提高，也希望这些研究结果能为我国进展期胃癌患者的治疗提供更多高级别的临床依据。

胃癌新辅助化疗 临床实践中

术前分期尤为重要 新辅助化疗对术后复发或转移风险高的病人获益可能较大，但对体内肿瘤负荷过大或分期较晚（Ⅲ B/ Ⅲ C期）的患者意义却也可能意义有限，所以相对准确的术前分期尤为重要，关系到患者综合治疗模式的选择、放化疗药物和方案甚至治疗周期的抉择，目前推荐的临床分期检查包括增强CT、超声内镜、腹腔镜探查及腹腔游离细胞学检查，对于有条件的医疗中心及患者可同时考虑PET/CT检查。

因胃本身是空腔脏器及其淋巴结转移等特点，给目前常规的分期手段如内镜或CT 等带来困难，对于病灶可切除性及小的腹膜转移等的判断尚不能令人满意。另病变的组织学类型、肿瘤的位置、是否为皮革胃等对预后均有影响，对以上情况的准确判定及划分也会影响研究的最终结果。

诊断性腹腔镜技术受关注  近年，诊断性腹腔镜技术得到越来越多的关注，该技术不仅能观察原发肿瘤的部位、范围，腹水及邻近组织是否受侵犯，还使术前进行前哨淋巴结活检、腹腔游离细胞学检查、腔镜超声检查等成为可能，对进一步提高术前分期的准确性具有重要价值。

一项系统回顾性研究指出： 腹腔镜分期T 分期的准确性为84.4%~97.7%， 敏感性为50%~80.6%， 特异性为100%， 对N 分期的判断总体准确性为64.3%~98.9%， 敏感性为54.5%~60.8%， 特异性为93.8%~100%， 对于远处转移的总体准确性为85%~98.9%，敏感性为64.3%~94.7%， 特异性为80%~100%，其中对于腹膜转移的准确性为85%~100%，敏感性为73.7%~98.5%，特异性为83%~100%，对于肝转移的准确性为90%~98.1%， 敏感性为50%~79%， 特异性为93%~100%。

可见，腹腔镜分期的应用，可以更加准确地进行分期，为患者制定合理的治疗方案，减少了盲目开腹的概率。对于进展期胃癌，腹腔镜探查技术的这种优势很明显，但对于早期胃癌，诊断性腹腔镜技术的优势还有待商榷。目前，在肿瘤分期时，尚无需常规使用腔镜超声技术的证据。

重视腹腔游离细胞学检查  另一方面，对于腹腔游离细胞学检查，尽管现有的各大诊疗指南态度不一，但目前大多数研究结果仍显示，无肉眼可见腹膜转移结节的腹腔游离细胞学阳性率可达20%~30%，而这部分患者的腹腔复发率较高，预后较差。因此，重视腹腔游离细胞学检查的重要性，准确区分腹腔游离细胞学阳性的假局部进展期患者对于新辅助化疗的选择至关重要。

优化治疗时长及间隔 对于无远处转移的局部进展期胃癌病人，一般需要6~8 周的术前辅助治疗，对T4aN2 或T4b 者则可适当延长，但时间不宜超过10 周。这些初步的设计来源于晚期胃癌治疗后达到最佳疗效的常见时间点，但是否是真正的最佳时机尚需临床验证。

所有接受治疗者必须及时进行影像学或病理学疗效评价，推荐每4~6 周进行一次，间隔不宜超过6 周，以便及时了解患者对治疗的反应，随时调整治疗策略，避免不必要的过度治疗。因为获益可能性太低，首选方案无效的患者术前不应再选择二线治疗方案；治疗有效的患者则应根据分期和对治疗的反应程度决定手术时机，不能因为有效而给予患者持续放化疗，如已达到目的就应尽早及时手术，新辅助治疗绝不能超过3 个月。患者一般可在放化疗后3~6 周内恢复，所以从停止治疗到进行手术的间隔时间不应太久；如患者一般状况允许，以3~4 周左右为佳；特别是需要病理组织学评价疗效、而治疗周期仅有1~2 个周期者，可考虑间隔2 周左右进行手术，否则可能影响准确的病理学疗效判断。

胃癌新辅助化疗 疗效评价时

化疗效果的重要性不言而喻，但与治疗前分期一样，现报道中多应用的增强CT、上消化道造影、胃镜等尚难达到精确的疗效评估。同时，目前应用最为广泛的WHO 及RECIST 评估标准，则因其仅能从形态学角度对肿瘤变化进行评价，在临床实践中无法做到疗效的早期评价，也无法与病理评效进行良好的匹配，故而在胃癌NACT 中的应用有较大的局限性。

近年来，由于在代谢成像及时效性方面的巨大优势，PET/CT 及功能核磁共振成像技术（fMRI）在疗效评价领域的应用越来越引起学界的关注。可以预见，结合了传统形态学评价、新兴的功能学评价，以及更为个体化的分子生物学评价的综合立体疗效评价标准将是未来新辅助化疗诊疗流程中的一个关键环节。

展望

尽管迄今关于胃癌NACT 的前瞻性随机对照临床试验报道有限，但NACT 对于患者的益处是不容忽视的，因此这种治疗模式已经被NCCN 治疗指南推荐在临床应用。而今新型化疗及靶向药物的出现，腹腔镜、功能影像（如PET、核磁共振水成像等）新型技术的应用及推广，肿瘤分子生物学的研究进展等均会为胃癌NACT 研究提供新的契机。继续进行一些高质量的临床研究，准确评估治疗前风险，选择最有可能自NACT 中获益的合适患者在术前这段有限的时间内，应用现有高效低毒的新型药物进一步提高胃癌NACT 的疗效，将是今后胃癌研究的主要方向。

季加孚的文章

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