闭环人工胰腺正逐步成为现实

纽约——在美国糖尿病学会的年度高级继续教育课程中，耶鲁大学儿科教授William Tamborlane博士称，胰岛素泵、动态血糖监测仪以及血糖控制器算法都已成为现实，但要把这些整合成一个“一劳永逸(set-and-forget)”、可以准确模拟人体胰腺功能的人工胰腺还需要一段时间。餐后高血糖和夜间低血糖波动问题仍然是完全采纳“闭环”人工胰腺系统的主要障碍。


William Tamborlane博士

Tamborlane博士说，在过去20年里，糖尿病治疗领域取得了很大的进步，包括胰岛素类似物普兰林肽(延缓葡萄糖的吸收)、智能胰岛素泵以及持续血糖监测系统的问世。然而，正如1型糖尿病交换联盟的长期随访数据所示，“研究结果让儿科医生特别失望，即便是在最好的医院青少年患者的平均血红蛋白A1c仍然高达8.7%。太多的1型糖尿病患者都没能达到HbA1c目标值”。此外，虽然良好的血糖管理策略使患者出现重度低血糖事件的相对风险有所下降，但这种危险始终存在，临床实践中采用的新型糖尿病管理技术也不过是进一步加重了医患双方已经很重的治疗负担。

他说：“当然，如果能找到1型糖尿病的生物学解决办法是再好不过了，我们就只需要在实验室里通过干细胞技术培育大量的胰岛β细胞，然后将这些细胞输入到患者体内，从而完全解决1型糖尿病的问题。但事实是现有的移植技术，包括全胰腺移植和胰岛移植，都还存在一些尚未解决的问题，只适用于很小一部分患者。”

闭环系统概述

因此，目前最好的解决办法就是将已被证实的多种技术整合到一个系统的闭环人工胰腺。例如，胰岛素泵已经使用了几十年，还在不断改进当中，目前已被许多患有1型糖尿病的儿童、青少年和年轻成年人所使用。动态血糖监测仪已经上市10多年了，而且已知其用于开环系统是有效的。根据不断变化的生理需求来调整胰岛素的血糖控制器算法也已问世，包括PID(比例-积分-微分控制)、MPC(模型预测控制)和模糊逻辑。

Tamborlane博士说：“飞机和发电厂都是通过控制器算法来操控的，所以这里面有很多信息都可以借鉴，以便根据工程学控制器算法来操控胰岛素泵。”

但闭环系统的早期使用经验(Diabetes 2006;55:3344-50)表明，餐后高血糖波动问题更加严重，并且由于碳水化合物吸收和胰岛素从皮肤输注部位(并非正常解剖位置肝脏门静脉)吸收滞后，以及肠道葡萄糖浓度升高延迟，导致了迟发性餐后低血糖倾向。“夜间控制情况非常好，但是我们往往会担心如果我有几千名患者都在接受这种治疗，那么可能会有一些患者出现感应器读数偏高的问题，而这类问题可能导致低血糖。”

可以解决这类问题的办法包括采用半自动控制的混合设计，患者自行将常规餐前用量“装入”胰岛素泵内以处理餐食中的部分碳水化合物，然后将感应器调至略高于正常血糖目标值的水平以预防夜间低血糖。“我们为什么不可以将清晨血清葡萄糖目标水平定为120 mg/dl呢？必须得是80 mg/dl吗？您会介意患者每天清晨的平均血糖水平达到120 mg/dl吗？我认为这完全没有问题。”

研究现状

目前，关于人工胰腺的研究主要是在检验这种系统用于真实临床实践的效果，但也是在受控制的住院监测环境下。

在其中一项研究中，Tamborlane博士及其同事探讨了使用闭环系统是否能降低白天锻炼后夜间出现迟发性低血糖的风险。研究者共纳入了12例1型糖尿病青少年患者，受试者的平均HbA1c水平为7.4%；让受试者2次进入研究基地，分别在使用闭环系统和开环泵系统的情况下接受整夜评估。

受试者在下午锻炼后接受夜间评估，第二次则在白天同一时间安静休息后接受夜间评估。研究者发现，在使用闭环系统时，所有患者夜间只出现了3次需要治疗的低血糖发作事件，其中只有1次是在锻炼后的夜晚发生的。相比之下，在使用开环系统时共出现了22次需要治疗的低血糖波动，其中14次是在锻炼后的夜晚发生的。(这项研究已经投稿待发表)

此外，研究者也在探讨在胰岛素的基础上加用普兰林肽是否能通过减少餐后血糖峰值波动来提高闭环系统的性能。另一个研究方向是，探讨采用双激素输液泵进行胰岛素加胰高血糖素联合治疗是否能通过反馈控制小剂量输注来降低迟发性餐后和夜间低血糖风险。

除此之外，研究者还在开发新的技术以便通过加热胰岛素输注部位来增加胰岛素的吸收率，也在试图采用速效胰岛素和复方胰岛素与透明质酸酶联用来降低胰岛素类似物的吸收变异度，比如赖脯胰岛素(Humalog)或门冬胰岛素(NovoLog)。

不过，仍然需要解决几个问题才能放心地将闭环系统用于门诊。Tamborlane博士说：“就我来看，毫无疑问最大的障碍就是必须做好每一项安全措施以防因系统故障导致胰岛素过量给药，给患者造成伤害。”

Tamborlane博士声明担任了勃林格-殷格翰、Halozyme、Insuluine、LifeScan/Animas、美敦力、诺和诺德和Unomedical公司的顾问，也是诺和诺德公司的讲演团成员。

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