浅议肿瘤本质 明晰抗癌研究方向

樊代明教授

机构： 第四军医大学西京消化病医院 介绍： 教授、主任医师，中国工程院院士、副院长，第四军医大学校长，西京消化病医院院长，肿瘤生物学国家重点实验室主任，国家临床药理基地主任，国家教育部长江学者奖励计划特聘教授，国家973项目首席科学家，国家重大新药创制总体组专家，国家科技奖励委员会委员，中国共产党十四大代表，十一届全国人大代表。目前担任中华消化学会主任委员、中国抗癌协会副理事长、亚太胃肠病学会常务理事兼秘书长等学术职务，2013年亚太地区消化大会暨世界消化病大会主席。先后受聘为Engineering Sciences、BMC Cancer、J Dig Dis、 J Gastroenterol Hepatol 等7本国际杂志的主编、副主编或编委，15本国际杂志的审稿人。近20年来先后兼任过国内70所大学的客座教授或名誉教授。 长期从事消化系疾病及恶性肿瘤的临床诊治工作和基础研究工作，特别是在胃癌的研究中做出突出成绩。先后承担国家863、973重大新药创制、自然科学基金等课题，是首批国家优秀中青年人才专项基金及国家杰出青年基金的获得者，首批创新研究群体学术带头人。获国家科技进步一、二、三等奖各1项，国家技术发明三等奖1项，军队科技进步一等奖2项，陕西省科技一等奖2项，国家发明专利7项，国家新药证书1项，何梁何利科技进步奖，求是实用工程奖，中国青年科学家奖，陕西省最高科技成就奖。主编专著13部，在国外杂志发表SCI论文331篇，总影响因子1423.01分，包括Nat Clin Pract Oncol、Science、Lancet、JAMA、Ann Surg、Ann Intern Med、Hepatology、Gut、Plos Genet、J Hepatol、Faseb J、Clin Cancer Res、J Biol Chem等，最高影响因子达28.6分。应邀在J Gastroenterol Hepatol等10种国际专业杂志作特邀综述11篇。培养博士硕士共111名，其中获全国优博论文4名，获全军优博论文8名。2010年，被中央军委荣记一等功。 主页： http://www.fmmu.sn.cn/zs_content.jsp?urltype=news.NewsContentUrl&wbnewsid=43574&wbtreeid=1259 疾病：

▲ 第四军医大学西京消化病医院 樊代明

 

一百年来，人类一直没有停止过对肿瘤的研究。一百年来，抗击癌症成为人类有文字记载以来最为长久、最为投入、最为广泛、最为壮烈的一场全民战争。然而，结果如何呢？据统计，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率不但没有明显下降，数种肿瘤反而出现明显上升。

回顾一百年来肿瘤研究的主要目的，大家均是在寻找罹患癌症的证据（或称肿瘤标志物）。临床医生在患者体内找肿块，病理医生在组织中找癌细胞，检验医生在体液中找肿瘤分子，分子生物学工作者在肿瘤细胞中找癌基因……虽然角度不同，层次不同，但根本目的一样，旨在阐明或证明肿瘤的真谛或本质。无疑，一个悬而未决的问题摆在医生面前：肿瘤是否存在分子水平的标志物？

若把第一种和第二种观点结合，或可为肿瘤研究指明方向，即癌症是一种全身性疾病，是整体调节失常促发局部癌变相关关键分子事件的后果。这种后果又作用于整体，形成恶性循环，致人于死地。因此，研究肿瘤既要探索器官局部的癌变相关关键分子事件，又要探究整体调控改变，并将二者密切联系。

观点1：肿瘤有理想标志物

“肿瘤有理想标志物”，这是多数人或者一代又一代的研究者深信不疑且为此奉献或奋斗了一生又一生的课题。从哲学层面讲，任何事物如果独立存在，必然有自己的本质特征。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有无限增殖、凋亡剧减、分化不全、主动转移、抵御杀伤等特点。但是，这又不是独为肿瘤细胞所有的，与正常增生细胞具有交叉，仅程度不同而已。这些特征难以成为准确诊断和治疗肿瘤的理想靶标。

>>> 探索理想分子标志物

近一百年来， 人类涉猎人体所有肿瘤， 确实也发现癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9、CA125、前列腺特异性抗原等肿瘤标志物，但此后再无所获。事实上，即便上述标志物用于临床诊断，结果也并不十分理想，或者阳性率低，或者特异性不强，亦或二者兼之。肿瘤标志物的表达随肿瘤的组织类型及生长时段而变化。在同一病例的癌组织中，或同一组织的不同视野内，肿瘤抗原的表达与否及含量都有相当大的差别。甚至来源于同一克隆的癌细胞系在不同培养时段，肿瘤抗原的表达与否和含量都有显著差别。有的肿瘤原发阶段有抗原表达，但经化疗或其他治疗后则抗原消失，反之亦然。这些现象提示，肿瘤标志物的表达不是恒定的，只在某一阶段或一个细胞种群的瞬时表现，因此无法全面、精确解释肿瘤的根本实质。

既然不同的研究组采用不同方法在同一种肿瘤，或同一个研究组用同一种方法研究不同的肿瘤，最终所得的标志物千差万别。那么不同研究组用不同的方法研究不同的肿瘤，得出的更是海量数据和结果，根本无法得出结论。这就是为什么现在文献报道的成千上万肿瘤标志物，实际应用价值有限的根本原因。

事实上，这些浩如烟海的肿瘤标志物，或许只能代表某个人的癌组织、某个细胞群体处于某个生长增殖时段的某些特征。细胞癌变是由分子决定的，但不是由某个单一分子决定的。人们在癌细胞中已经发现了众多分子，绝大部分在生理状况下管控增殖、凋亡、分化或运动等正常功能。与癌变相关的分子很多，有的与癌直接相关，多数却为间接相关；有的处于上游调控，有的处于下游应答。就调控作用来讲，最好选择上游发挥起始或决定作用者；就效应作用来讲，最好选择下游发挥效应或直接作用者。如将两者结合起来，就是癌变相关的关键分子。

>>> 阐明癌变相关关键分子事件

如前所述，细胞癌变是一个复杂的过程，不是由单一分子完成的，而涉及多个分子甚至大量分子；涉及多个信号途径。每一途径又涉及到多个分子。这些分子发挥的作用是动态发展的，有的起起始作用，有的起主要作用，有的开始为起始而后转为伴随，有的开始为主角而后转为配角。同样有的癌细胞可以从某一条信号途径全面启动增殖，有的可以从另一途径启动增殖。这样多分子、多条途径共同构成了一个网络，由网络促成一个事件。多个事件共同促成了癌细胞无限增殖、凋亡减少、分化失调、主动转移和抗击杀伤的特征。这个事件可称为癌变相关关键分子事件。

在这一事件中，任何分子，即使是关键分子，都是单一的、孤独的，都具有局限性。它代表的只是某一个体、某些细胞、某个时段的变化。只有抓住了整个事件，才能真正阐明癌变机制，才能真正找到有效的治疗方法，才能将其中关键的几个分子组成一个“鸡尾酒式”标志物群，研制成功理想的、覆盖面广、阳性率高、特异性强的预警方法或临床诊断方法。

观点2：肿瘤根本无理想标志物

肿瘤是人体生命过程的必然阶段，是人体局部“返老还童”的一种全身性疾病，或是一种整体调控失常的局部表现。局部表现的千差万别由全身调控失常的种类决定，速度由全身调控失常的程度决定。

>>> 肿瘤是人体生命过程的必然阶段

生命的终结形式是死亡，就像一艘远行航母的核反应堆，核子反应结束，生命就停止。说到底，生命是依靠增生与凋亡之间的平衡来保证的。胚胎时期是增生大于凋亡，形成胎儿；成长时期增生大于凋亡，形成个体；二者平衡保持个体，比如成人。若增生小于凋亡就衰老，进一步失衡导致死亡。针对衰老，最重要的“搏击”形式就是细胞增生功能加强，不是全身的，就是局部的，局部的增生就表现为肿瘤。从这个意义上讲，一个人若能活到120~150 岁且不因其他病症或外伤死亡，那一定会在某个部位发生肿瘤。就某个局部而言，增生与凋亡平衡，局部就保持平衡，假如增生小于凋亡，就出现局部萎缩，甚至溃疡；增生大于凋亡就形成息肉，更有甚者为肿瘤。

为何老年人罹患肿瘤概率大？因为老年个体全身衰老，机体启动新生机制，促发局部增生的结果。为何老年人易患各系统肿瘤？因为老年人启动各个器官的增生机制，共同抗击衰老的结果。这种新生机制很像胚胎时期的表现。如同母体在子宫孕育新的个体一样，肿瘤患者在不同器官中也可长出一个个体。所不同的是前者被称之为胎儿，后者被称之为肿瘤；所不同的是十个月怀胎产生了一个新生命，离开了母体，而癌细胞留在体内破坏或夺去母体生命。

因此，肿瘤组织的很多生物学特性都与胚胎细胞相似。从这个意义上讲，癌症患者的局部增生是否是人体通过局部抗击衰老而争取“返老还童”的全身过程呢？因此，了解胚胎发生学知识，无疑对认识肿瘤有极大帮助。

>>> 肿瘤是整体调控失常的全身性疾病

不同人对癌症患者的本质特性看法不一。部分医务工作者认为，“癌症患者”是“人长了癌症”，如外科医生认为是人长了癌块，病理医生认为是人长了癌细胞，分子生物学工作者认为是人长了癌基因。这种思维方式把落脚点放到了癌症。而另一部分医务工作者（如中医）认为，“癌症患者”是“长了癌块的人”。这种思维把落脚点放于患者全身，因为即便是患有同样癌的人，结局也或大相径庭。

成人的多数组织细胞不再增生，仅维持正常形态及功能。但人体也有某些部分，如皮肤、胃肠道、血液、骨髓、精液等组织细胞依然在增生，每天形成大约30 亿个新生细胞，以补充这些器官细胞的凋亡，这个过程无疑是受到全身调控的。此外，无论是炎症、伤口、切口都由这种正常调控来完成局部修复。但这种生理性再生修复过程是有限的，到一定程度就自动结束、自行控制、自然停止。但是，若一种增生的过程启动后不能自限而停止，就会在局部形成肿瘤。临床上经常看到有些患者的肿瘤已被完全切除，但因全身促增生机制依然存在，还可在原位促发新的肿瘤，这就是所谓的“复发”；如果原位器官完全切掉，局部已无处可长肿瘤，那全身调控机制还可促发别的部位长出相应肿瘤，这就是所谓的“转移”。这种“复发”和“转移”，尽管不是全部病例都是如此，至少有一部分病例是这样。

野火烧不尽，春风吹又生。过去人们强调“野火”的作用，今天或应更重视“春风”。个体的这种全身调节机制尚不清楚，可能涉及神经、内分泌、免疫等。这就可解释为何人身心平衡失调时遭受精神打击、晋升受阻、高考失利、营养不良、免疫受抑、用药不当，极易患癌症。

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