再议肿瘤本质

樊代明教授

机构： 第四军医大学西京消化病医院 介绍： 教授、主任医师，中国工程院院士、副院长，第四军医大学校长，西京消化病医院院长，肿瘤生物学国家重点实验室主任，国家临床药理基地主任，国家教育部长江学者奖励计划特聘教授，国家973项目首席科学家，国家重大新药创制总体组专家，国家科技奖励委员会委员，中国共产党十四大代表，十一届全国人大代表。目前担任中华消化学会主任委员、中国抗癌协会副理事长、亚太胃肠病学会常务理事兼秘书长等学术职务，2013年亚太地区消化大会暨世界消化病大会主席。先后受聘为Engineering Sciences、BMC Cancer、J Dig Dis、 J Gastroenterol Hepatol 等7本国际杂志的主编、副主编或编委，15本国际杂志的审稿人。近20年来先后兼任过国内70所大学的客座教授或名誉教授。 长期从事消化系疾病及恶性肿瘤的临床诊治工作和基础研究工作，特别是在胃癌的研究中做出突出成绩。先后承担国家863、973重大新药创制、自然科学基金等课题，是首批国家优秀中青年人才专项基金及国家杰出青年基金的获得者，首批创新研究群体学术带头人。获国家科技进步一、二、三等奖各1项，国家技术发明三等奖1项，军队科技进步一等奖2项，陕西省科技一等奖2项，国家发明专利7项，国家新药证书1项，何梁何利科技进步奖，求是实用工程奖，中国青年科学家奖，陕西省最高科技成就奖。主编专著13部，在国外杂志发表SCI论文331篇，总影响因子1423.01分，包括Nat Clin Pract Oncol、Science、Lancet、JAMA、Ann Surg、Ann Intern Med、Hepatology、Gut、Plos Genet、J Hepatol、Faseb J、Clin Cancer Res、J Biol Chem等，最高影响因子达28.6分。应邀在J Gastroenterol Hepatol等10种国际专业杂志作特邀综述11篇。培养博士硕士共111名，其中获全国优博论文4名，获全军优博论文8名。2010年，被中央军委荣记一等功。 主页： http://www.fmmu.sn.cn/zs_content.jsp?urltype=news.NewsContentUrl&wbnewsid=43574&wbtreeid=1259 疾病：

▲ 第四军医大学西京消化病医院 樊代明

不久前，笔者曾撰写过一篇文章——“浅议肿瘤本质 明晰抗癌研究方向”（详见本报第301 期24 版）。文章一经发表，收到肿瘤界同行反馈，有赞成的、有反对的、有半赞成半反对的。针对部分异议，笔者想再从对肿瘤研究的长期思考角度谈谈个人观点。

肿瘤危害：一个不得不面对的问题

一个不容世人忽视的问题已无声无息地摆在人类面前，那就是恶性肿瘤的发生人数在逐年增多，防治收效未尽如人意。

据2010 年中国疾病死亡构成比统计，恶性肿瘤占22.32％，即每死亡5 个患者中至少有1 人死于肿瘤。从全国第三次人口死因调查可知，恶性肿瘤发生率从1974 年的74.2/10 万， 到1992 年的108.2/10 万， 再到2004 年的135.8/10 万，即30 年内翻了一番。

同样，一个不容人们轻视的问题有根有据地呈现在医生面前，那就是恶性肿瘤的治疗难度在逐渐增加，越治越难。

人们一般认为心、脑、呼吸系统疾病或外伤更加威胁生命，但其实这些病症各自的发病率和死亡率均居肿瘤之后。而且与肿瘤相比，前者病因清楚、预防有方、诊断有法、治疗有效。相反，恶性肿瘤却是病因不清、预警不了、早诊不出、治疗不好。

肿瘤成此现状，有人谓其原因是人类寿命越来越长，环境污染越来越重，检查方法越来越全，治疗手段越来越精，统计结果越来越细造成的。这似乎不无道理，但只是表象，绝非本质。

针对肿瘤，近百年来世界范围内都在努力，钱没少花、劲没少使、事没少做、书没少写、报没少登。可一个不容乐观的事实也惨烈地摆在大众面前，那就是根据美国的调查，在过去30年中，心脑血管疾病病死率在逐年下降，而恶性肿瘤病死率却依然不降，全球病死率甚至逐年增高。

肿瘤研究：一个要不要反思的问题

过去的一百年，人类对肿瘤的研究可谓如火如荼、此起彼伏、风起云涌，明显特征是一个从宏观到微观的漫长过程。从开始的整体观察，到器官认识，到组织分析，到细胞研究，一直到分子探索，每一阶段都有众多堪称里程碑式的发现，每到一个里程碑就认为离肿瘤本质更近一点。这种从粗到细的探索，人们一直没有停止过，似乎依此穷追猛进，可发现肿瘤的真谛。

诚然，这样探索确实取得不少成绩，在个别罕见肿瘤也有明显进展。但一个不可否认的事实摆在世人面前，那就是耗费了上千亿美元，发现了上万个分子，召开了数十万次会议，发表了数百万篇论文，但每年仍有近千万患者因此而死去。人们似乎关注度越高，做的工作越多，离真正应用却似更远，离真理也越似更远。一方面，初入行者似觉得前途无量；另一方面，权威者似乎觉得束手无策。

肿瘤标志：一个可不可寻找的问题

在分子探索的研究中，研究对象从DNA 到RNA，再到蛋白质以及调控这些分子的分子；研究方法有基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学等；认识角度从信号转导，到分子的磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酰化。然后再把这些不同研究对象、不同研究方法，在不同通路发现的不同分子，用到临床、用到现场。其实，这些都是为了一个目的，无论是明摆的，还是潜在的，都是想找到一个肿瘤标志，一个能代表肿瘤或某一肿瘤并能将其作为预警、早诊或治疗靶标的理想标志物。大家筛来筛去，每一个小组不遗余力，每一次黑夜中的亮点，抓到每一个蛛丝马迹都如获至宝。

最终结果如何呢？一直到上世纪60 年代初才在结肠癌发现了CEA； 在肝癌发现了AFP；到80 年代又在胰腺癌又发现了CA19-9，在卵巢癌发现了CA125，在前列腺癌发现了PSA。除此之外，再没有发现与这些可以媲美的标志物。

经过广泛的临床应用后，一个不容争议的事实摆在人们面前，那就是这些标志物的特异性及阳性率都存在很大问题，即便是对相应癌症的阳性率很低，特异性不高，即阳性者不一定是癌。因为多数标志物是细胞增生或增生细胞的产物，其在正常生理状态也可以阳性，甚至数值很高。比如CEA 在孕妇、吸烟人群都会很高，在很多非癌症的病理状态就会更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但阴性者却是癌，多数肿瘤标志物在患者血清中的阳性率一般30%~40％，多不超过60％，即便是在晚期病例也不高。在很多肿瘤组织中，根本就没有一个癌细胞含有标志物。说明这些标志物并不能成为该类肿瘤的标志，不是其本质。阳性率不高，其结果是癌查不出来，害死人；特异性不好，其结果查出来的不是癌，吓死人。

分子事件：一个该不该认同的问题

既然花了那么多力气，费了那么多钱财，下了那么大功夫，在寻找理想标志物方面却未成功，是研究者们的工作量不够大、方法学不够好，还是设计的研究路线不够正确呢？目前看来都不是，客观事实越来越明了，恶性肿瘤在不断发展过程中，可能就没有一以贯之，自始至终都存在某些标志物。最为明显的证据是，一种标志物在不同患者的同一类肿瘤，在同一肿瘤的不同细胞群体，在同一群体生长的不同时段，其表达显著不同，可以从高度表达到完全缺失，迥然有异。这种现象被称之为肿瘤抗原表达的异质性。

其实，癌细胞溯其根源，都是来源于胚胎时期的一个共同细胞，即父母的受精卵。每一个癌细胞内的所有遗传信息应该是一样的，只是在发育或癌变过程中，根据人体的总体需要或根据局部组织的整体需要有的基因关闭了，有的基因开放了。这种时序的变化，在不同的细胞并不完全同步，而且不同细胞由于调节机制有不同，促进细胞增殖的信号通路所涉及的分子可能相同，但很可能不同。这种不同步构成的标志物表达的异质性使得人们在一个阶段难以找到一个恒定，能包罗万象的标志物。因为不同细胞群体在不同生长阶段有自己的标志，有自己的通路，肿瘤发生发展过程为何呈现出一个多基因调控、多分子表达的表象，就是因为通路不通，可以启动另一条通路最终启动成癌变这个复杂的过程。

这个过程实质上涉及到很多分子，是一个多分子协同作用构成的事件。这个过程本身是一个规律，只有把涉及这个规律的多条通路中的最主要通路，多个分子中最关键的分子搞清楚了，人们才有可能真正找到能代表或包括整个癌变的分子群。再从这个分子群中找出几个最重要的符合标志物临床使用特征的分子作为标志物使用，才能覆盖不同患者同一种肿瘤、不同细胞群体以及不同细胞生长时段，才能克服异质性及其引发的检测阳性率低和特异性不高的难题。

据此，笔者提出一个概念，即癌变相关的关键分子事件（CAKME）。这里所提到的分子是与癌变过程相关的关键分子，不单指一个分子，而是多个分子的相同作用，有的为因、有的为果、有的在前、有的在后、有的为主、有的为次且相互转换，最终共同促发了一个事件。这个事件的结果就是局部癌症的发生。

整体调控：一个应不应探索的问题

前面谈到了局部组织的CAKME，CAKME 肯定在局部癌症中起了非常重要的作用。但是，有了CAKME 就一定会发生癌症吗？不是的，人体是一个有机的全身相互调控的整体，同样是“癌症患者”，有人把它看成“人长了癌”，这种思维方式聚焦的是癌本身，看重的是局部；但也有人把“癌症患者”看成是“长了癌的人”，这种思维看重的是患者的整体。不同的患者罹患同样癌症的结局是不一样的，有的患者切除肿瘤后死亡，有的患者未切除肿瘤却长期生存。胃肠道的癌前病变，如慢性溃疡性胃病、Barret 食管、息肉等，一段时间后有的进展为癌症，有的保持不变直至终身，还有的甚至消失了。

除CAKME 不同外， 更主要的是整体调控因素，调控机制或调控力度不同。其中调控因素包括全身的神经体液调控、免疫系统调控、慢性炎症的影响、胃肠道微生物的分布等。以上是笔者对肿瘤发生机制的新思考，针对这种新思考，人们对肿瘤的研究应该有新设想，走老路可能是没有出路的。
 

樊代明的文章

• •再议肿瘤本质
• •浅议肿瘤本质 明晰抗癌研究方向
• •另议肿瘤本质：整体调控作用显著