严重胰岛素抵抗临床路径探析

▲ 解放军总医院内分泌科 杨国庆

编者按： 任何导致胰岛β 细胞分泌功能下降和（或）胰岛素抵抗的因素都有可能使患者发生糖尿病，且不同病因的糖尿病应采用不同的治疗方法，因而糖尿病的病因学诊断至关重要。虽然目前临床将糖尿病分为1 型和2 型两种基本类型，但常常会遇到一些特殊类型糖尿病，由于临床特点复杂导致这类糖尿病的诊断和治疗存在一定的困难。本期特邀解放军总医院内分泌科杨国庆教授就严重胰岛素抵抗综合征（SSIR）的临床诊断问题进行阐述，而后北京协和医院内分泌科肖新华教授结合相关基础研究对儿童β 细胞功能缺陷的特殊类型糖代谢异常进行分析。

2008 年，中华医学会糖尿病学分会开展的糖尿病流行病学调查结果显示，在20 岁以上人群中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%，其中约50% 的2型糖尿病患者单用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药治疗。

需要指出的是，研究还发现，在接受胰岛素治疗的糖尿病患者中，有患者需应用大剂量胰岛素才能控制血糖，或常规检查时发现内源性胰岛素水平异常升高。

针对上述特殊情况时，临床医生多会考虑“胰岛素抵抗”的存在。胰岛素抵抗是指由于各种原因机体对生理水平的胰岛素敏感性下降，需要高水平胰岛素才能控制血糖 。

评价胰岛素抵抗 每日胰岛素总剂量简单实用

每日胰岛素总剂量或内源性胰岛素水平评价胰岛素抵抗更简单实用，临床意义更大。

目前，评价胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的方法包括：稳态模型评估（HOMA）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验、微小模型及高胰岛素正常血糖钳夹试验。上述评价指标中，葡萄糖钳夹技术是评价胰岛素抵抗和细胞功能的最佳方法，但费时费力。事实上，这些方法均有不同程度的局限性，临床并未常规使用。

针对接受胰岛素治疗的糖尿病患者， 测定每日胰岛素总剂量或者内源性胰岛素水平用于评价胰岛素抵抗情况更加简单实用， 且比前述几种评价方法更有临床意义。

每日胰岛素总剂量>2U/kg， 即可诊断严重胰岛素抵抗。对于非胰岛素治疗的患者，空腹胰岛素水平为50~70mU/ml 或 OGTT 后胰岛素峰值≥ 350 mU/ml，提示严重胰岛素抵抗。钳夹试验中，M 值一般<2 mg/（kg•min）。有些糖尿病患者的每日胰岛素总剂量>3 U/kg，且体质指数<30 kg/m2，可诊断为极度胰岛素抵抗。 严重或极度胰岛素抵抗的病因多是一些少见病（表1）。



确诊依据 病史、体格检查及实验室检测

反常性低血糖多是严重胰岛素抵抗的早期特征，生长发育异常多是伴严重胰岛素抵抗的遗传综合征的临床特点，自身免疫性疾病和血液系统肿瘤病史是B 型胰岛素抵抗的重要诊断线索。

糖尿病患者常因胰岛素需要量超乎寻常[>3 U/（kg•d）] 或血清胰岛素和C 肽水平很高（空腹胰岛素水平>25 mU/L，葡萄糖负荷后>250 mU/L）而被发现。但严重胰岛素抵抗的准确诊断有赖于完整的病史和体格检查以及实验室检测，有时需进行基因分析。

对于糖尿病患者，临床医生在询问病史过程中应着重了解患者的血糖控制情况，特别是低血糖的发生特点。因为反常性低血糖往往是严重胰岛素抵抗的早期特征，如空腹低血糖常见于胰岛素受体缺陷的严重胰岛素抵抗，而胰岛素清除延迟的患者常常发生反应性低血糖。 另外，还应注意患者的生长发育史，生长发育异常多是伴严重胰岛素抵抗的遗传综合征的临床特点，如常伴有生长迟缓。Prada-Willi 综合征则常表现为发育异常。

自身免疫性疾病和血液系统肿瘤病史，如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病、霍奇金病等是B 型胰岛素抵抗的重要诊断线索。在对疑诊严重胰岛素抵抗患者进行体格检查时，应注意各种畸形和特殊外貌、体质指数、皮肤改变（黑棘皮病表现）、皮下脂肪分布、毛发分布及青少年的第二性征表现。

实验室检查中，首先可行皮下胰岛素耐受试验确定患者是否需大剂量胰岛素才能控制血糖，再行静脉胰岛素耐受试验排除皮下胰岛素抵抗，同时预测每日胰岛素总剂量。

对于严重胰岛素抵抗的患者应常规检测肝肾功能、妊娠试验、HIV 抗体、抗核抗体、血脂谱（特别是HDL-C 和甘油三酯）、胰岛素拮抗激素（如促甲状腺激素、游离甲状腺素、皮质醇等）、血糖控制情况、胰岛素和C 肽水平（包括负荷后），如有条件应测定胰岛素样生长因子结合蛋白-1、性激素结合球蛋白、瘦素和脂联素水平。

脂联素水平>7 mg/L 对胰岛素受体病（A 型和B 型SSIR）的阳性预测价值>97%，而脂联素水平<5 mg/L 的阴性预测价值为97%。全身性脂肪萎缩病的患者的脂联素和瘦素水平极低。抗胰岛素抗体阳性对于未使用过胰岛素治疗患者的严重胰岛素抵抗的病因诊断有临床意义，而胰岛素受体抗体阳性支持B 型严重胰岛素抵抗诊断。严重胰岛素抵抗的详细诊断流程见图1。

此外，表达胰岛素信号途径上任何一个信号蛋白基因发生突变均可能引起严重胰岛素抵抗，截至目前，已发现的相关基因有IR、LMNA、PPARg、AKT2、ZMPSTE24、BSCL2 和AGPAT2。