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规避非心血管系统药物致心脏事件隐患

来源:医师报 2013-03-28 13:34点击次数:1955发表评论

阿奇霉素在临床使用非常普遍,而2013 年3月12 日,美国FDA 发布警告引起了波澜,该警告称阿奇霉素可引起心脏电活动异常,或导致潜在致死性心律失常,有QT 间期延长、低钾血症或低镁血症、心动过缓或服用某些抗心律失常药物的患者风险更高。实际上,多种药物在使用过程中都可能会增加心血管风险。临床医生在为有心血管风险患者制定治疗方案时,应综合考虑、顾及多方。

隐患一 QT 间期延长

药物是获得性QT 间期延长的最常见诱因, 而QT 间期延长是引起恶性心律失常,即尖端扭转型室速(TdP)的重要原因。目前,临床对非心血管药物所致的QT 间期延长作用尚未引起足够重视。近年来,诸多研究发现,抗生素、抗肿瘤、抗组胺、抗精神病、抗抑郁和胃肠道促动力等非心血管药物在某些高危患者均可引起QT 间期延长,甚者诱发TdP。

Ray 等研究发现, 三环类抗抑郁药可使心脏猝死风险增高,并且呈剂量依赖效应。2013 年2 月, Roy HPerlis 等发表的研究提示,西酞普兰、依地普仑和阿米替林等抗抑郁药均可导致QT 间期延长, 且呈剂量反应关系。既往研究表明,部分大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素可致心律失常,从而增加心脏猝死风险。2012 年发表的一项研究表明,加替沙星、莫西沙星和环丙沙星等氟喹诺酮类药物均可致TdP 等严重心律失常风险增加。

2012 年5 月,发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究显示,阿奇霉素可导致心血管死亡风险增加。FDA 在2013 年3 月12 日发布的警告正是基于该研究。此外,由于多潘立酮致不良心脏事件风险增加,近日欧洲药监局宣布对该药进行审议。(详见12 版)

阜外心血管病医院杨艳敏教授在接受采访时强调,临床医生使用这些药物时,首先应警惕相关非心脏药物的心血管风险,在服药期间应监测心电图;其次,应关注患者是否同时使用其他药物,这些药物是否会产生协同作用,从而导致心血管风险升高;再者,还应关注患者的内环境变化,如低钾血症、低镁血症等情况,若合并上述问题,应及时发现并予以纠正。

阜外心血管病医院朱俊教授补充指出,由于这些药物往往不是在心血管内科使用,甚至有些是患者直接使用的,他们对药物的心脏风险警惕性较低。一旦发生TdP, 可致晕厥、猝死等, 危害较大。因此,必须高度重视。此外,TdP 与一般心律失常的处理方法不一样,临床医生需查明病因,并停用一切可能引起QT 间期延长的药物或纠正相关影响因素。

隐患二 心房颤动

非心血管药物可通过不同的机制诱发房颤:(1)直接心脏电生理作用,药物可增强局部电活动、缩短动作电位时程和不应期,和(或)减慢传导速度,如腺苷、拟副交感神经药、拟交感神经药和茶碱。(2)改变心脏自主神经张力,增加交感神经和迷走神经张力,如酒精、乙酰胆碱、腺苷和拟交感神经药。药物引起的低血压是导致交感神经激活和房颤的间接途径,如氨磷汀、阿朴吗啡、钙拮抗剂、多西他赛、白细胞介素-2、左西孟旦、紫杉醇和磷酸二酯酶抑制剂。(3)肿瘤化疗药物引起的直接心肌损伤,包括肥大、纤维化、炎症。(4)冠状动脉收缩或栓塞引起的心肌缺血,如乙酰胆碱、化疗药物、昂丹司琼和舒马曲坦。(5)其他机制,包括电解质紊乱(利尿剂、糖皮质激素),Ca2+ 转运异常( 阿伦单抗、正性肌力药)、释放细胞因子(白细胞介素-2)和增加氧化应激(化疗药物)。(DiscovMed. 2012,14:295)

药物可改变心房电生理和结构特性而诱发房颤,尤其具备老年、共病等风险因素者,风险更高。北京大学人民医院心脏中心郭继鸿教授提醒临床医生,胺碘酮安全性较好,房颤的发生率低于0.5%。然而,医生在临床实践中有时会遇到应用胺碘酮患者病情反而加重的情况。这是因为患者已存在其他危险因素,在这些危险因素的协同作用下,加大了胺碘酮的致房颤作用。因此,在患者已有多种危险因素且拟用药物已有引发相关并发症的报道时,要权衡获益和风险,特别应注意低钾血症、心动过缓和伴随用药情况。

隐患三 心肌病和心衰

多数抗肿瘤药物都具有心脏毒性,可损伤心肌,抑制心肌收缩力,导致心功能减退,甚至心衰。蒽环类(多柔比星、表柔比星)、紫杉类、曲妥珠单抗等均已证实,可导致心肌损伤和心衰。2012 年4 月,意大利米兰大学Moja 等发表的一项Meta 分析显示,接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者罹患心血管事件的风险是接受单纯化疗患者的5 倍以上。一项“真实世界”研究表明,与未化疗者相比,联用蒽环类药物和曲妥珠单抗的乳腺癌患者心衰和心肌病的风险增加6 倍。

严重的心脏毒性可直接影响肿瘤患者预后。北京大学肿瘤医院陈克能教授指出,临床医生在制定根治性化疗方案时,应警惕心衰风险,还应具备及时发现并正确处理的能力。预防抗肿瘤药物相关心脏毒性需要学科间信息交流及多学科共同协作。南京医科大学第一附属医院黄峻教授建议,在使用致心血管风险的抗肿瘤药物时,应注意调整方案。首先,不宜超过最大累积剂量,增加剂量或许有助于抗肿瘤治疗,但必定会增加心衰发生率,要权衡利弊得失。其次,联合应用抗肿瘤药物时,对于发生心衰的高危人群可考虑延长疗程和降低单次给药剂量。此外,还要认真检查和评估肿瘤患者的心血管病危险程度,积极治疗基础疾病、改善基础状况,提升和稳定心功能状态。

近年研究证实,非甾体抗炎药(NSAID)可增加心肌梗死、卒中、心衰和高血压风险。2013 年2 月发表的一项Meta 分析显示, 与不用NSAID 者相比,心血管风险最高的前3 种NSAID 依次为罗非昔布(已撤市)、双氯芬酸和依托考昔。此外,萘普生可降低心血管风险,吲哚美辛与美洛昔康的心血管风险略大于萘普生,塞来昔布和布洛芬以较小剂量应用时不增加心血管风险。罗非昔布可致严重心血管事件风险增加27%~45%,依托考昔的心血管风险是未用NSAID 者的2 倍以上。

除此之外,噻唑烷二酮类、糖皮质激素、酪氨酸激酶抑制剂、生物反应调节剂等药物均已被证实有致心衰作用。

隐患四 心脏瓣膜病

1997 年,Connolly 等报道,服用食欲抑制剂(芬氟拉明和苯三胺)可致心脏瓣膜病。之后, 一项Meta 分析表明, 与未服用患者相比,服用上述两种药物可增加患者瓣膜反流发生率。研究显示,上述药物引起的心脏瓣膜病具有瓣膜增厚和呈亮白色的特点,这可能与血液循环中5- 羟色胺水平升高有关。

目前,与心脏瓣膜病风险有关的药物主要包括4 类:食欲抑制剂,如芬氟拉明和右芬氟拉明;治疗帕金森病和高泌乳素血症的多巴胺激动剂,如培高利特和卡麦角林;预防偏头痛的麦角生物碱,如二甲麦角新碱和麦角胺;消遣性药物,如3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺,俗称“摇头丸”。其中食欲抑制剂与培高利特由于增加心脏瓣膜病风险分别于1997 年和2007 年退出美国市场。

临床药原性心脏病的发生率不高,但可导致心脏病的药物种类较多,有些药物甚至因为导致严重的心脏病而退出市场。但并非药物一经发现有引起心脏病的风险就要撤市,或不能再应用于患者。北京医院药学部刘瑶药师指出,药原性心脏病并不是在每例患者中都会出现,主要好发于高危患者。危险因素主要包括遗传因素、患者基础状况和药物因素三个方面。在有先天性长QT 综合征家族史、心脏病史、心脏电活动异常的患者中,药原性心脏病的发生率较高。因此,一旦发现药物有导致心脏结构或心功能异常风险时,这类患者需慎用或禁用。另外,肝肾功能异常会减慢药物的代谢和排泄,导致药物在体内蓄积,增加药原性心脏病风险。药物剂量过大、同时应用影响药物代谢和排泄的其他药物也会增加药原性心脏病发生率。

因此,药物所致心血管损害受到很多因素的影响,应用潜在致心脏事件风险的药物需权衡利弊,合理规避危险因素,加强药物应用的规范性,进而有效降低药原性心脏病风险。


学科代码:心血管病学 药学   关键词:非心血管系统药物致心脏事件
来源: 医师报
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