HPS2-THRIVE试验给烟酸致命又一击

旧金山——迄今最大规模的以烟酸作为心脏保护剂的随机试验不仅未能显示出临床获益，而且使公众注意到了这种升HDL药物长期被忽视的多种严重副作用。

英国牛津大学的Jane Armitage 博士在美国心脏病学会(ACC)2013年会上报告，HPS2-THRIVE(心脏保护研究2-干预HDL以降低血管事件发生率)试验显示，每1,000例接受治疗的患者中会发生30例需要住院的严重不良事件。尽管其中很多不良事件已为人知，但有2种烟酸相关不良事件是首次见诸报道：感染和出血。“鉴于这一发现，我们有必要重新审视缓释型烟酸在心血管疾病治疗与预防中的作用。”

目前，欧洲药物管理局(EMA)正在审视烟酸的地位和考虑将该药撤市的可能性。

Jane Armitage博士
 
HPS2-THRIVE研究涉及6个国家的25,673例心血管高危患者，基线时大约80%有冠状动脉疾病史，1/3有脑血管疾病史，1/3患有糖尿病。受试者均接受辛伐他汀40 mg/d治疗，在需要时加用依折麦布以使总胆固醇达标(135 mg/dl)。受试者的平均LDL水平相当理想，达到了63 mg/dl，同时HDL为44 mg/dl，甘油三酯为125 mg/dl。在磨合期内确定所有受试者都能耐受全剂量烟酸之后，研究者将受试者随机分组，给予2 g/d缓释型烟酸+40 mg拉罗皮兰以缓解面部潮红或安慰剂。

活性治疗组患者的LDL平均值额外降低了10 mg/dl，HDL额外增加了6 mg/dl，甘油三酯多降低了33 mg/dl。根据既往研究数据推算，Armitage博士及其同事最初预测这种程度的血脂改善可使主要终点(心脏死亡、心肌梗死、卒中或血管重建的复合终点)减少10%~15%，然而事实上并未观察到这一效应。

真实结果是，在中位随访3.9年期间，烟酸+拉罗皮兰组有14.5%的患者达到主要终点，安慰剂组为15%，差异不显著。

基线时共有8,200多例患者合并糖尿病，结果烟酸组患者的糖尿病并发症绝对发生率比安慰剂组高出3.7%，相对发生率增加了55%。这些糖尿病并发症多数导致了持续数天的住院。最突出的是明显高血糖发作，活性治疗组的发生率高达安慰剂组的3.1倍。

Christie Ballantyne博士
 
在其他严重不良事件方面，烟酸组的严重感染发生率也比安慰剂组明显高出22%，涉及多个器官系统；严重脑或肠道出血发生率增加38%；新发糖尿病风险增加27%；肌病和其他严重肌肉骨骼问题发生率升高26%；严重皮疹和其他皮肤问题发生率增加67%。

HPS2-THRIVE试验中的严重不良事件发生率

Armitage博士表示，根据既往研究数据判断，严重不良事件发生率增加的罪魁祸首很可能是烟酸，而不是拉罗皮兰。

美国心脏协会(AHA)主席、阿拉巴马大学流行病学系主任Donna Arnett博士评论称：“HPS2-THRIVE是一项实施质量极佳的研究，向我们清晰展示了这种联合用药对于LDL控制良好的患者会带来哪些效应。这一结果引出了一个问题：‘对于LDL水平较低的患者仍需对偏低的HDL进行干预’这一概念存在很大的问题。”

但专家组成员、休斯敦贝勒医学院心脏病学系主任Christie M. Ballantyne表示，他对这项研究存有疑虑：“假如你的LDL为60 mg/dl，那么HDL对你而言有多重要呢？假如我遇到一名LDL为63 mg/dl、HDL为44 mg/dl、甘油三酯为125 mg/dl的患者，就像本项研究中的受试者平均水平，我根本不会考虑加用烟酸，因为我知道这种药物有一些风险，而且我觉得它不太可能带来益处。然而，服用烟酸的美国人多数LDL超过70 mg/dl。我曾遇见过一些高危患者，即使接受最大剂量他汀治疗，LDL也只能降至110 mg/dl，而烟酸可以帮他们把LDL进一步降低30~40 mg/dl。那么现在我该对这些患者说什么呢？烟酸一直被认为是一种不容易使用、有多种副作用的药物，从未进入过一线或二线治疗的行列。人们总是在没有其他选择的情况下才会使用它。”

Spencer B. King Ⅲ博士

亚特兰大圣约瑟心血管研究所所长Spencer B. King Ⅲ博士评价称，HPS2-THRIVE是继国立卫生研究院AIM-HIGH(烟酸加他汀预防血管事件)研究得出阴性结果之后“对烟酸的致命又一击”。他预测称“我们中的很多人都在对HDL偏低的患者使用烟酸，很多临床医生的态度和实践很可能会因这项研究而改变。”

在被King博士问及现在对经过选择的患者给予烟酸个体化治疗是否仍有生存的空间时，Armitage博士答复称，研究者未能找出任何获益超过风险的患者亚组。

Rory Collins博士
 
HPS2-THRIVE试验的主席Rory Collins博士补充道：“烟酸完了吗？基于上述研究结果，我认为它是不健康的。我们应当改变烟酸的默认地位。在除了他汀还有其他降低LDL的治疗选择，并且尚无证据表明升高HDL有益的情况下，我们有充分理由对任何特定患者使用烟酸吗？”

HPS2-THRIVE试验由默克公司资助。Armitage博士、Collins博士、Arnett博士和King博士均报告称无相关利益冲突。Ballantyne博士担任了多家制药公司(包括默克)的顾问。

爱思唯尔版权所有  未经授权请勿转载