中国试验基地舞弊致FDA推迟批准阿哌沙班(上)

By Sue Sutter /

出于对ARISTOTLE关键性试验实施过程的担忧，美国食品药品管理局(FDA)已2次推迟批准百时美施贵宝(BMS)/辉瑞提交的抗凝血酶药物Eliquis(阿哌沙班)上市申请。

这种口服抗凝剂的获准被推迟了9个月——从2012年3月28日原本的《处方药使用者费用法》日期(PDUFA date，是指FDA用于审查新申请的一段时间，从递交申请之日开始计时)推迟到12月28日，原因是有报道称阿哌沙班组和华法林对照组的用药差错率不一致，并且ARISTOTLE试验的一个中国试验基地被发现有舞弊行为。

FDA审查文件回答了“为何疗效如此显著的药物会被推迟批准”的问题。尽管在减少房颤患者的卒中风险、出血和死亡这一终点上优于华法林，阿哌沙班仍然迟迟难以成为针对该人群的第三种获准的新型抗凝药物。

BMS/辉瑞对于获准推迟问题的公开解释很有限，包括3个月的PDUFA延期和一封“完全答复”信(参见下图)。

在对18,000例患者临床试验数据进行审查并与试验赞助商沟通的过程中，FDA发现记录保存粗枝大叶、试验监控不够充分，赞助商在发现研究实施过程存在问题后未采取纠正措施。

审查文件显示，BMS/辉瑞作为赞助商对自己的数据都不理解，不断地修改对FDA的陈述。一名评论员表示，假如FDA起初就知道存在药物分发错误这样的严重问题，它发出的会是一封“拒绝文件”信。

不是板上钉钉的事

在很多局外人看来，阿哌沙班的新药上市申请(NDA)似乎理所当然会获得批准。

这种因子Ⅹa抑制剂原本有望成为数年间第三种获准上市的用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞风险的新型口服抗凝药物。

之前获准的2种新型抗凝药物分别是2010年10月份获准的勃林格殷格翰的直接凝血酶抑制剂Pradaxa(达比加群)和拜耳/强生的因子Ⅹa抑制剂Xarelto(利伐沙班)。后者最初在2011年7月份获准用于接受髋或膝关节置换术的患者以预防深静脉血栓和肺栓塞，4个月后又增加了用于房颤患者以降低卒中风险的适应证。

尽管从时间上来看阿哌沙班只排在第三位，但假如已发表的ARISTOTLE数据得到证实，它就有望成为同类药物中的最强者。该试验结果于2011年8月同时在欧洲心脏病学会(ESC)年会和《新英格兰医学杂志》在线版上发表("Apixaban Shows Mortality Advantage, But Will It Survive FDA Scrutiny?" — "The Pink Sheet," Sep. 5, 2011 4:00 AM GMT)。

在这3种新型抗凝药物中，似乎只有阿哌沙班在房颤患者中显示出了明显优于华法林的生存益处。尽管这一获益只是刚刚达到统计学显著性，不免使人担心FDA的分析是否最终会证实其生存优势，但ARISTOTLE数据显示出了阿哌沙班的其他疗效和安全性优势，使得该药似乎具备了相对于达比加群和利伐沙班的竞争优势(参见"“Marginal” Mortality Benefit Belongs In Eliquis’ Label, But Not The Indication Statement, FDA Says" — Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT)

在ARISTOTLE试验中，阿哌沙班在减少卒中/全身性血栓风险和大出血方面的表现均优于华法林。已发表的研究结果显示，与华法林相比，阿哌沙班与主要终点发生率显著减少21%、大出血显著减少31%有关。

而达比加群尽管在RE-LY关键性研究中也显示出优于华法林的疗效，但大出血风险与华法林相似。在ROCKET-AF试验中，利伐沙班在疗效方面既不劣于也不优于华法林，大出血风险也与华法林相似。

因此，根据已公开的数据来判断，阿哌沙班获得批准的前景非常好。

赞助商在ARISTOTLE数据公布1个月之后提交了NDA，FDA的审查文件显示，死亡率数据为阿哌沙班赢得了优先审查权。

“显然，假如适用于这一人群的一种药物比华法林更有效、更安全，而且还能显著降低全因死亡风险，那么它将非常诱人，足以使FDA给予其优先审查权。”心血管与肾产品部跨学科小组组长Stephen Grant在2012年6月21日备忘录中写道：ARISTOTLE结果在2011年8月巴黎ESC年会上的发表，在临床心血管医生中激发了不小的热情。”

然而，有关ARISTOTLE试验的问题在6个月审查期中逐渐显现出来。

(未完，待续)