局部进展期胃癌新辅助化疗现状

▲ 北京大学第三医院肿瘤治疗中心 张煜 马力文

新辅助化疗也称术前化疗，近年来已成为胃癌的研究热点。新辅助化疗可缩小肿瘤，使原先不能手术的患者获得根治性手术机会，提高手术切除率，还可作为体内的药敏试验为术后化疗提供依据。但是，新辅助化疗存在相关不良反应，可能增加手术的并发症风险，并且在耐药人群中，新辅助化疗可能导致延误治疗及病情进展的风险。因此，在选择对患者进行新辅助化疗时，医生需判定化疗适宜人群、最佳化疗方案及评判疗效。

适宜人群
临床分期T3~4NxM0 均可入选

局部晚期胃癌、侵犯胃壁深度为T3 或T4、估计手术难以切除或达不到R0 切除目的者，可考虑做术前化疗；对于不能判定无法行手术切除，但化疗后可考虑行根治性手术的，新辅助化疗是最佳选择。

简而言之，对于临床分期T3~4NxM0 的胃癌，属于可切除或潜在可切除范畴，均可考虑行新辅助化疗。日本专家也建议：胃镜显示鲍曼Ⅳ型或是鲍曼Ⅲ型但肿瘤较为巨大（≥ 8 cm）的胃癌患者，应考虑行新辅助化疗。

对于患者临床分期的确定，术前的分期检查非常重要，主要包括超声内镜、CT、MRI、PET及腹腔镜检查。CT 扫描已成为常规胃癌术前分期检查，对肿瘤T 分期的准确性为43%~82%。PET及CT 联合使用可提高术前分期的准确性，能达到68%，高于CT（53%）或PET（47%）。超声内镜用于评估肿瘤浸润深度的准确性为65%~92%，N 分期的准确性为50%~95%，但用于远处淋巴结转移的准确性较差。因此，采用CT、PET 及超声内镜联合检查可最为准确地评价患者的术前分期。

胃癌治疗主要采取手术联合放化疗的综合方式， 东亚国家多采取胃切除术联合D2 甚至更广泛的淋巴结清扫， 而西方国家通常使用D1 淋巴结清扫，D2 切除并非治疗规范。胃癌术后辅助治疗缺乏统一方式，日本依据ACTS-GC 试验确定术后辅助化疗为S-1单药治疗，美国则参照INT0116 试验采取术后同步放化疗。

方案选择 东西方有别

胃癌的最佳新辅助化疗方案并无定论，东亚及西方国家采取的方案多有不同，最多见的是Ⅱ期临床研究，Ⅲ期临床研究较少，各种在晚期胃癌中证实有效的方案都被用于新辅助化疗。化疗药物包括5- 氟脲嘧啶（5-FU）、卡培他滨、S-1、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、表柔比星、伊立替康等，方案组合也多种多样。

西方国家

ECF 方案 英国的MAGICⅢ期临床研究纳入503 例胃癌患者，随机分为围手术期化疗组和单纯手术组，化疗方案采用ECF方案（ 表柔比星+ 顺铂+5-FU），每21 d 重复，术前及术后均接受3 个周期ECF 方案化疗。结果显示，围手术期化疗组对比单纯手术组，病理分期及淋巴结阳性率明显下降，R0 切除率升高（79% 与69%），5 年总生存率提高（36% 与23%），因此已被美国国立综合癌症网络（NCCN）列为Ⅰ类证据推荐新辅助化疗方案。

顺铂+5-FU 法国的FFCD9703 研究对照观察胃癌患者围手术期顺铂联合5-FU 化疗组（113 例）和单纯手术组（111 例），5 年无病生存率分别为34% 和21%。这些临床研究结果进一步证实了围手术期化疗可提高进展期胃癌患者的生存获益。顺铂+ 亚叶酸钙+5-FU 近期发表的一项Ⅲ期临床试验仍对新辅助化疗改善生存期存在异议。

2010 年12 月，EORTC 40954 试验报道了局部晚期胃、贲门癌术前新辅助化疗+ 手术与单纯手术的疗效对比。采用的是48 d 重复方案，顺铂50 mg/m2 d1、15、29， 亚叶酸钙500 mg/m2静脉滴注2 h 后5-FU 2000 mg/m2持续静滴24 h，d1、8、15、22、29、36。试验由于入组速度过慢而提前终止。共入组144 例（72:72） 受试者，52.8% 受试者的肿瘤（包括AEG Ⅱ和Ⅲ）位于近端1/3 段。新辅助化疗组的R0 手术切除率为81.9%，单纯手术组为66.7%。单纯手术组的淋巴结转移较新辅助化疗组更多见（76.5% 与61.4%）。新辅助化疗组的术后并发症更常见（27.1% 与16.2%）。中位随访4.4 年后，67 例受试者死亡，两组间并未显示明显的生存差异。研究表明，术前新辅助化疗显著提高R0 切除率，但未转化成生存优势。

ECX 方案 正在进行的Ⅲ期临床试验MAGIC B 研究，采用卡培他滨代替原有ECF 方案中的5-FU， 即ECX 方案（ 表柔比星+ 顺铂+ 卡培他滨），并在新辅助化疗中加用贝伐珠单抗靶向治疗。患者随机分入术前3个周期ECX 组或ECX 联合贝伐珠单抗组，术后继续3 个周期原方案化疗，主要评估ECX 方案的毒性及对预后的影响，并进一步评估贝伐珠单抗在新辅助化疗的价值。

CRIT-ICS 研究则对比研究ECX 方案围手术期化疗，以及新辅助化疗后序贯手术后同步放化疗，采用术前3 个周期ECX，术后继续3 个周期ECX或是CX 联合RT 45 Gy，可以进一步评价术后同步放化疗与围手术期化疗相比能否改善生存。

东亚国家

5-FU 为主的化疗方案 我国目前采用的新辅助化疗也是基于5-FU 为主的联合方案，如使用改良F O L F O X方案，临床有效率为43%， 手术切除率为9 3 % ；或改良DCF方案， 化疗后70.8% 患者T 分期下调，3 年生存率为68.2%。

S O X 方案 近期李涛等采用SOX 方案（ 奥沙利铂+S-1） 对32 例进展期胃癌患者，进行了同期的非随机对照，新辅助化疗组化疗有效率为68.8%，疾病控制率为93.8%，手术R0 切除率为81.3%，均高于对照组并有显著性差异。但是相关性研究均是Ⅱ期临床试验，尚欠缺大规模的Ⅲ期临床试验进一步证实。

S-1 单药 日本是目前胃癌治疗效果最佳、5 年生存率最高的国家，并同属亚洲人群，笔者认为日本治疗胃癌的经验更值得借鉴。

日本目前也开展了许多临床试验来探索新辅助化疗的作用，在日本的研究中，S-1 是单药治疗晚期胃癌疗效最好的药物，因此新辅助化疗的研究主要是使用包含S-1 的药物。

JCOG 0002 试验入组了55 例鲍曼Ⅳ型胃癌患者，采用S-1 单药口服，100~120 mg/d，连续4 周后停用2 周，2 个周期后行根治性切除术。结果显示， 不良反应轻微， 根治性切除率为80.8%，2 年生存率为60%，优于历史对照组的45%。

S-1+ 顺铂或联合多西他赛JCOG 0501 试验正在开展，研究S-1 联合顺铂作为新辅助化疗对鲍曼Ⅳ型或是鲍曼Ⅲ型肿瘤≥8 cm胃癌患者的使用价值。在晚期胃癌，多西他赛联合顺铂及S-1 的三药联合化疗方案有效率极高，两项研究报道分别为87.1% 及81.3%，结果令人惊叹。

近期日本研究人员设计了COMPASS-D 试验，采用顺铂联合S-1 或多西他赛、顺铂联合S-1 的新辅助方案，2 个周期或4个周期之后行手术治疗，术后单药S-1 辅助化疗。研究旨在探索2 个周期与4 个周期的化疗疗程哪个更为适宜，加用多西他赛是否改善手术切除率及3 年无病生存率，结果值得期待。

疗效评测 病理检查是重要手段

胃癌新辅助化疗的疗效评测非常重要， 可预测预后并指导术后化疗。一个重要的问题是传统的影像学检查难以判定化疗的疗效，PETCT也价值有限，腹腔镜检查直观但费用昂贵且存在创伤。而且Recist 标准经常在胃癌的评价中很难应用， 因为找不到可测量病灶， 胃壁的厚度随着体位及胃内容物的多少而改变， 不能用为判断疗效的依据， 因此联合手术病理结果判断是重要的方式。

Becker 等回顾分析480 例采用含铂为主的新辅助化疗方案的胃癌患者的病理结果，显示接受新辅助化疗后，102例（21.2%）患者可达到完全缓解或接近完全缓解（残存病灶<10%），中位生存期尚未测出，预计应>60 个月；121例（25.2%）患者达部分缓解（ 残存病灶为10%~50%），中位生存期为40.1 个月；257例（53.5%）患者的肿瘤退缩较小或没有退缩（ 残存病灶>50%）， 中位生存期为23.5个月，提示肿瘤的退缩程度与预后显著相关（P<0.001）。因此，采用病理评价疗效的方式值得采纳。

结语

局部进展期胃癌的新辅助化疗是未来趋势，必须进行更深入的临床研究，以改善患者生存期。多项Ⅱ期及Ⅲ期临床试验证实新辅助化疗可缩小肿瘤并改善预后，多个晚期胃癌有效的化疗方案均被用至新辅助化疗。目前并没有标准的新辅助化疗方案及疗程，包含S-1 与顺铂的两药或三药联合化疗方案疗效较好，应进一步进行Ⅲ期临床试验评判疗效。