筛查前列腺癌 PSA 老当益壮

最近几个月关于常规前列腺特异性抗原（PSA）筛查的争论日益激烈，可谓是再兴波澜。本报特邀中华医学会泌尿外科学会主任委员、北京医学会泌尿外科学会主任委员那彦群教授担任特约主任编委，倾情打造本次前列腺癌关注报道，精彩呈现国内外前列腺癌PSA 筛查的最新进展，以飨读者。

研究

PSA 筛查对生活质量的影响

欧洲前列腺癌随机筛查研究（ERSPC）经11 年随访后报告，接受PSA 筛查男性的前列腺癌死亡率降低了29％。然而，在何种程度上过度诊断和治疗对生活质量造成的损害可抵消这种获益尚未确定。

荷兰鹿特丹 Erasmus 医学中心Heijnsdijk 等报告的研究显示，PSA 筛查获益因诊断后长期效应所致的生活质量校正生命年（QALY）减少而缩减。在作出人群PSA 筛查建议之前，ERSPC 和生活质量分析的更长期随访数据至关重要。（N Engl J Med. 2012，367:595）

若无PSA 筛查，晚期前列腺癌诊断局面会如何？

罗彻斯特大学医学中心Scosyrev等报告，假定当代转移性（M1）前列腺癌（PC）特异性和种族特异性年发病率与PSA前时代相同情况下，估计当代美国人群在给定一年中M1PC 患者的预期总数。结果显示，若中止PSA 筛查，美国当代M1 PC 男性总人数将会是实际观测值的3 倍。（Cancer. 2012 年7 月30 日在线版）

美国筛查推荐改变后，早期前列腺癌检出率下降

美国Emory 大学David H.Howard 报告的研究显示，2008 年美国预防服务工作组（USPSTF）不建议对≥ 75 岁男性筛查前列腺癌，导致了该年龄段人群的早期前列腺癌检出率迅速下降，T1 或T2期前列腺癌检出率下降了25.4％（P <0.01）。（Arch Intern Med.2012，23:1）

ASCO 发布关于PSA 检测筛查前列腺癌的暂行诊疗意见

根据美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的暂行诊疗意见，在个体化分析的基础上，可根据男性的预期寿命判断行PSA筛查是否合理。（J Clin Oncol. 2012 年7 月16 日在线版）

具体而言，对于预期寿命≤ 10 年的男性，ASCO 诊疗意见指出PSA 筛查的风险大于收益，不推荐行PSA筛查；对于预期寿命>10 年的男性，ASCO 诊疗意见建议临床医生与患者讨论PSA 筛查是否合理。PSA 筛查或可挽救生命，但也有危害，包括不必要的活检、手术、放疗及所致的并发症。

述评 



中国医科大学第一附属医院 孔垂泽教授

美国Emory 大学David H.Howard 报告的研究显示，2008年USPSTF 不推荐≥ 75 岁男性行前列腺癌筛查后，该年龄组早期前列腺癌检出率迅速下降。应当注意到，这个研究只是说明这个年龄组疾病的检出率下降了，不是疾病的实际发病率下降了。同时，晚期前列腺癌的检出率也下降了。早期没有发现，未经治疗或者严密观测，部分患者可能发展成为晚期前列腺癌或者转移。由于未行PSA 检查，这部分没有被及时发现肿瘤的患者和被及时发现肿瘤的患者在生活质量、生存期方面相比，孰优孰劣，还缺乏科学数据。不能简单地认为检出率下降了就是好事。尽管不建议75 岁以上的老年男性行前列腺癌筛查，但一项新的调查表明多数老年男性仍然接受了筛查。Edward Messing 博士说：“我觉得有很多患者强烈要求进行筛查。”

罗彻斯特大学医学中心Scosyrev 等报告的研究显示，若无PSA 筛查，美国当代转移性前列腺癌男性总人数将会是实际观测值的3 倍。虽然研究采用的是数学模型，但可预见晚期前列腺癌的发病率将会明显上升。如果在诊断时为转移性前列腺癌，很多患者将会死于该疾病。而行PSA 筛查，将可每年防止17000 名男性进展为转移性前列腺癌。

美国泌尿协会（AUA）认为：早期检查能够显著降低肿瘤特异死亡率，穿刺活检的并发症并不像USPSTF 描述的那么常见和严重，早期诊断和治疗可以使患者获得较多获益，不但可以延长生命，还可通过改进术式，显著改善患者勃起功能障碍，提高生活质量。PSA检查应该结合其他资料，才能做出正确解释，并提供重要信息。

建议 应该在AUA 意见的基础上，参考ASCO 发布的暂行诊疗意见：在个体化分析的基础上，可根据男性的预期寿命判断行PSA 筛查是否合理。

浙江大学第一附属医院 谢立平教授

最近，美国罗彻斯特大学医学中心Scosyrev 等在《Cancer》杂志发表了研究报告，他们通过数学模型估算， 若无PSA 筛查，美国目前晚期前列腺癌总人数将会是实际观测值的3倍。在各项检查手段有限的年代，有临床表现的转移性前列腺癌几乎意味着患者死亡，因此PSA 筛查在早期诊断前列腺癌、减少患者死亡方面做出了巨大的历史贡献。但PSA筛查也无可避免地检出许多隐匿性早期前列腺癌患者，造成对这部分患者的过度诊疗。正如该研究小组的Messing 博士所述，我们质疑PSA 筛查， 可能是因为它“ 太敏感了，以至于找出许多我们不必要知道的患者”。

与之相对应， 美国Emory大学David H.Howard 报告的研究中，2008 年USPSTF 对PSA 筛查推荐改变后，≥ 75岁男性的早期前列腺癌阳性诊断率迅速下降。可见减少PSA 筛查能够实质性地减少诊断前列腺癌的人数，但这种减少并不意味着发病率的下降，而是诊断在某种程度上被延后了。这种诊断的延后对整个人群总体生存的影响，对各期前列腺癌预后的影响仍有待进一步评价。

建议 医务工作者要做的并不是一味诟病PSA 筛查，甚至放弃前列腺癌的筛查，而是探索更理想的标志物，能够更准确地诊断前列腺癌、预测前列腺癌的转归，从而给予患者最合适的治疗。目前，一系列新型的前列腺癌分子标志物被发现并开始用于临床，许多中心也通过大规模的多中心病例随访，尝试建立前列腺癌的预后预测模型，这些将有力推动“后PSA 时代”前列腺癌的诊断和个体化治疗进程。

专家解读

PSA 筛查价值毋庸置疑，不同年龄与危险分层人群应用有别

北京大学吴阶平泌尿外科医学中心 那彦群教授

PSA 筛查在美国上世纪八九十年代起了很大作用，但由于筛查出很多不同类型的前列腺癌，临床上也出现了过度治疗问题。并不能为了避免过度治疗，而不筛查、不诊断、不治疗， 这样会遗漏一些需积极治疗的晚期前列腺癌患者，也会给早期前列腺癌患者的监测带来困难，所以过度治疗并不能单纯归咎于PSA 筛查。

卫生部北京医院 朱刚教授

早在上世纪80 年代，日本学者Kuriyama 首次发现并测定了血清PSA，随后美国研究者Stamey将血清PSA 检测应用于临床。尽管刚开始应用PSA 时前列腺癌检出率出现过猛烈增加，现在美国前列腺癌发病率和相关死亡率均处于下降状态。可见PSA 检测对前列腺癌诊疗领域具革命性意义。

在医学界，毋庸置疑PSA检测依然是诊断前列腺癌的一个特异性和敏感性较佳的瘤标。对于经确认PSA >10 ng/ml 患者可行前列腺穿刺活检穿刺以明确诊断；PSA 4~10 ng/ml 属于“灰区”，很难决定穿刺与否。目前临床主要采取联合游离PSA 与总PSA 比值（f/t PSA）< 0.16以确定是否进行前列腺穿刺。

目前，依然无法通过PSA 结果来区别“有临床意义前列腺癌”与“无临床意义前列腺癌”。因此，PSA 检测可能增加不必要的前列腺穿刺活及隐匿性前列腺癌检出率，而导致过度诊断和治疗。如何合理利用PSA 检测，避免PSA 检测带来的过度诊疗，发现新瘤标或检测手段区分有无临床意义的前列腺癌是亟待解决的难题。但在出现更佳生物标志物前，PSA 仍是前列腺癌早期诊断、疗效观察及预后判断的重要指标。

大规模PSA 筛查研究在美国和欧洲都有开展。美国前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究（PLCO）显示，PSA 筛查不改善前列腺癌相关死亡率，故不支持PSA 筛查。但对该研究仔细分析可发现，对照组受到“污染”——对照组患者也接受医生建议，接受相关检查，或是导致对照组和筛查组结果无显著差异的原因之一。ERSPC 显示，行PSA 筛查可使前列腺癌死亡率降低约20%。而过度诊治仍是无法解决的问题。

建议 鉴于有过度诊疗之忧，PSA 筛查在更多研究证据获得前尚不应给出推广普查建议。社会公众和医生应提高对前列腺癌的认识，建议40 岁男性检测PSA 以取得基线值；无高危因素人群在50 岁开始每年一次的PSA 检测；有前列腺癌家族史的高危人群，提前5年，也就是从45 岁开始行PSA 检测，避免错过早期诊断最佳时机。

国内PSA 筛查现状与前景

中国医科大学第一附属医院 孔垂泽教授

国内也是近几年才推广筛查PSA，作为前列腺癌瘤标的PSA，对于提前诊断前列腺癌有意义，但还需一系列的检查，如磁共振扫描、前列腺的穿刺活检等，才能确诊及明确分期，然后制定相应的治疗原则。在国内PSA 检查成本不高的情况下，支持50 岁以上男性体检筛查PSA ，有家族史的男性可在45 岁进行筛查，对于年龄大于75 岁老年患者可不必行筛查。

建议 筛查应同时参考ASCO 发布的暂行诊疗意见，也应同时注意到：医学是群体医学，还应从社会总体经济学角度考虑性价比。医学的发展，不仅仅表现技术手段的进步，也表现为患者参与治疗决策。

浙江大学第一附属医院 谢立平教授

PSA 筛查的最大作用就在于前列腺癌的早期发现及随之带来的疾病相关死亡率的降低。但是，国内外有不少学者认为PSA 筛查会带来过度诊断和过度治疗。与此同时，PSA 筛查是否降低了疾病相关死亡率也存在争议。美国PLCO 筛查研究未能支持PSA 筛查可降低前列腺癌相关死亡率这一结论。但欧洲ERSPC 的结果已经显示PSA 筛查可降低20%的前列腺癌相关死亡率，这意味着每1 万人中就有7 人可避免死于前列腺癌。在瑞典进行的Gothenburg 随机对照试验同样证实了PSA 在增加前列腺癌检出率的同时可以减低44%的前列腺癌相关死亡风险。ASCO 关于PSA 检测筛查前列腺癌暂行诊疗意见强调个体化的同时，也将预期寿命这一指标考虑在内。

目前，PSA 筛查仍然被AUA 和美国癌症学会（ACS）推荐。而《中国前列腺癌诊治指南》也推荐对50 岁以上有排尿症状的男性进行PSA“临床筛查”。实际上，我国并没有普遍开展PSA 筛查。但国内许多泌尿外科专家建议在全国普及PSA 筛查，以提高早期前列腺癌的临床检出率。

PSA 筛查理念在国内推广的价值在于：（1）相对于那些昂贵且有创的检查，PSA筛查仍是前列腺癌早期发现最简便易行的方法之一。（2）在中国，中晚期前列腺癌分布比例远高于欧美国家，而这些人群将从PSA 筛查获益。（3）在国内，尤其是经济发达地区，前列腺癌发病率逐年迅速攀升，逐渐成为重要的公共卫生问题，在更好的筛查方式出现之前，PSA 检查仍是监控这一公共卫生问题的重要手段。浙江省目前已经推行PSA 筛查。

建议 在疾病模式多元化和人口逐渐老龄化的中国，预期寿命也将是将来进行PSA筛查前重要的评估因素。但是考虑到中国前列腺癌发病率低，及中晚期疾病比例高的特点，就目前而言，仍将维持现有的《中国前列腺癌诊治指南》。当然，PSA 筛查之争也督促国内学者加快我国前列腺癌患者数据库的建立和随访工作的进行，尽快以中国特色的证据回答PSA 筛查这一争议问题。

PSA 筛查获益与风险之争

中国医科大学第一附属医院 孔垂泽教授

癌症筛查的目的是通过对一般人群进行常规检查或体检，以期在无症状阶段早期发现或在可治疗阶段早期干预癌症，降低癌症的死亡危险和死亡率。发病率低、死亡危险低的肿瘤不必进行常规筛查。从社会效益来看，筛选检查成本不能太高，并发症应较少，获益应较多，成本效益较高。

背景 2008 年USPSTF 建议：对于年龄> 75 岁男性，不推荐进行PSA 筛选检查，因为获益甚微。美国AUA 对此未表示反对。2011 年10 月USPSTF 建议，健康男性将不再接受PSA 筛查，认为该筛查不会挽救生命，反而常导致过度检查和治疗，给许多人造成不必要的疼痛、勃起功能障碍和尿失禁，弊大于利。

以上举动遭到了AUA 及相关团体的强烈反对。泌尿专家纷纷发表意见。Philip Kantoff教授指出，以PSA 为基础的筛选很复杂，检查有许多步骤和决策点，仅以PSA为标准否定筛选检查显然苍白无力。Kantoff 教授表示：此争议让我们反思筛选检查的价值。不是所有的男性都需要筛选检查，PSA有特异性和敏感性局限，但是正确使用，其仍不失为较好的筛查工具。Garnick 教授表示：长期随访研究表明PSA 检测没能显著提高肿瘤特异性生存率。但是PSA 检测对于某些特定高发人群如非洲裔美国人和家族史患者，价值仍不容忽视。GeraldAndriole 教授表示： 与其抛弃PSA 检查，不如研究哪些患者可能从该检查中获益更多。有专家反应更加强烈，认为现在是看不到患者出血和尿潴留的痛苦，但以后会他们会出现日夜难忍、生不如死的转移性骨痛和长期留置导尿。

近期欧洲研究表随访11 年后发现，PSA筛查会降低21%的前列腺癌死亡率。如此同时，许多受患者资助的研究团体也表示强烈的反对：认为这是将患者置于危险的错误建议，许多患者会因此而死亡。该建议虽然能短期降低医疗费用，但是远期转移治疗费用将远远增加。与泌尿专家客观、公正、全面的评价相反，USPSTF专家则全面否定PSA 的价值，他们只看重生存率这一指标，片面夸大并发症，而没有考虑进展转移带来的风险危害甚至远远大于筛选检查的风险危害。

不能“因噎废食” 梅奥医院的Weight 博士在AUA 年会上报告，前列腺特异性抗原水平低的40~49 岁男性，可安全地推迟至10~15 年后再复查。基线PSA 水平较高的年轻男性发生前列腺癌的几率增加1 倍，应当定期筛查PSA。相关专家认为：避免筛查，可能早期节省费用，后期可能花费巨大。美国纽约西奈山医学院Samadi博士认为：交通事故中一些乘客可能受安全带伤害，难道非要等到有更加可靠安全带出现才使用汽车吗？他们完全忽略PSA 能挽救生命，是完全不负责任的表现。

建议 不可否认的是某些前列腺癌患者恶性程度低，不治疗或者采取保守的内分泌治疗也可获得良好的治疗效果。某些恶性程度高的患者，如果不及早发现、及时治疗，连生命都没有了，更何谈生活质量呢？某些有家族史的前列腺癌，从45 岁开始就应每年行一次PSA 检查。不穿刺活检怎么确诊呢？

任何检查方法和治疗手段都是双刃剑，给患者带来益处的同时，也带了伤害。不能因噎废食。应该进一步研究，以确定哪些特定患者可以从中获益，筛查的间隔是否可以延长，两年或者更长。筛选检查的PSA 临界值是否可以从目前的4ng/ml 提高10 ng/ml，甚至可以探索新的肿瘤标志物。

新型标志物或可辅助PSA 推进早诊早治

中国医科大学第一附属医院 孔垂泽教授

美国密歇根大学安阿伯分校Chinnaiyan 等发表在2009年2月12日《自然》杂志（Nature.2009,457:910）上的研究称，一种名为肌氨酸（sarcosine）的物质可有效反映前列腺癌的侵袭性，辨别癌细胞的生长行为，如缓慢生长还是高度侵袭。

之后又有许多新的标志物出现， 有待于批准应用。迄今为止没有根据一项肿瘤标志物而确诊疾病的万能手段，诊断疾病应该参考多项指标，包括化验和影像学资料，互相补充，PSA 目前还是诊断前列腺癌的较好指标，新出现的标志物会是其有效补充。

浙江大学第一附属医院 谢立平教授

尽管目前已有新型的诊断标志物，如PCA3 商品化并应用于临床，但PSA 筛查仍是前列腺癌早期诊断的最主要工具。PSA 除应用于疾病的早期筛查以外，在前列腺癌的危险度分级、预后预测及疾病随访中也扮演了重要的角色。当然，随着分子生物学技术的进展，能更好反映前列腺癌生物学特性的标志物的出现必将进一步推进前列腺癌的早诊早治步伐。

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