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肿瘤治疗的临床实践标准探讨

来源:医师报 2013-08-14 18:56点击次数:630发表评论

2013 年 7 月 11-14 日,中国临床肿瘤学会(CSCO)与美国临床肿瘤学会(ASCO)再度联手在上海成功举办“2013 年临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO Event in China”。大会邀请 ASCO 和 CSCO 的著名临床肿瘤学专家共同参与讲座,与参会代表分享最新科研成果、交流实践经验。与会者超过 1500 名,创历届之最。


本次会议依照惯例对肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌几种国内常见肿瘤安排专题的综述和研讨,现汇总相关精彩内容。


北京大学肿瘤医院沈琳教授


晚期胃癌治疗策略


针对 HER2 的分子靶向治疗


曲妥珠单抗 ToGA 研究显示,曲妥珠单抗联合化疗显著延长 HER2 阳性晚期胃癌患者总生存(OS)至 13.8 个月,显著延长 HER2 过表达晚期胃癌患者 OS 至 16.0 个月(化疗组为11.8 个月)。可见,对于 HER2强阳性晚期胃癌患者,曲妥珠单抗联合化疗可使患者绝对生存期延长 4.2 个月。


对 HER2 阳性胃癌患者,曲妥珠单抗面临的问题包括:如何获得更长的 OS ?对无法从曲妥珠单抗治疗中获益的HER2阳性患者,如何选择治疗策略?如何应对曲妥珠单抗继发耐药问题?


拉帕替尼 LOGiCⅢ期研究[拉帕替尼+CapeOx(奥沙利铂、卡培他滨)一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌 ] 和 TYTAN Ⅲ期研究(紫杉醇 ± 拉帕替尼二线治疗 HER2 扩增亚洲晚期胃癌患者)均为阴性结果。


LOGiC 研究亚组分析显示,与其他国家完全不同,亚洲人群有明显获益,但对于该人群是否需要进一步探索,也是医生要面对的问题。TYTAN 研究进一步分析发现,中国患者OS、PFS 均获益,而日本患者联合化疗疗效还不如单纯化疗。无独有偶,在ToGA研究中,日、韩、中的亚组分析显示,中国、韩国患者接受拉帕替尼的一线、二线治疗的结果基本一致,OS均有获益,死亡风险显著下降,但日本人群无生存获益。


从上述两项研究给我们哪些启示?小分子 TKI 是否应与化疗药物结合?为何中国人群明显好于其他人群?这些都值得思考。


由此可见,拉帕替尼还不能改变我国目前 HER2 阳性胃癌人群的临床实践,目前曲妥珠单抗联合化疗仍然是临床医生的首选。


帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗目前针对 HER2 后续治疗的研究很多,包括今年 ASCO 会议上呈现的Ⅲ期 JACOB 研究。该研究于 2013 年 4 月入组全球首例患者,中国研究者也参与其中。我们期待未来有更多优选的治疗方案可供临床医生和患者选择。


HER2 以外的靶向治疗


PARP 抑制剂 Olaparib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗复发转移胃癌的Ⅱ期临床研究中,虽仅有 124 例(62 对)患者,但可看到 ATM 阴性表达者获益远远超过整个人群,所以后续临床研究将会集中在ATM 阴性患者,并选用 PARP抑制剂联合化疗进行二线临床研究。


C-met 抑制剂 Ⅱ期临床研究显示其联合化疗对于 C-met高表达人群生存获益有明显差异,所以考虑到亚洲地区与欧美地区存在人种差异、治疗模式改变,以及既往临床研究产生的争议,所以研究者将其分成两项临床研究。欧美国家沿用三药联合方案,亚洲(由中国主要参与)采用两药联合方案。RILOMET-1 研 究 采 用Rilotumumab+ECX 方 案 一 线治MET+AGC/GEJ 腺 癌,MetGastric研究采用Onartuzumab联合 mFOLFOX治疗HER2-/MET+mGEC 患者。这两项临床研究结果或对了解东西方胃癌差异包括人种和肿瘤生物学特性等会产生重要影响。


另外,目前中国患者在国际临床研究中呈现的生存获益和其生物学特性与国外不同,已经得到全球关注。


EGFR 单抗  对于EGFR单抗,包括帕尼单抗和西妥昔单抗的研究均为阴性结果。EXPAND 研究显示,晚期胃癌或胃食管交界癌一线化疗基础上联合西妥昔单抗治疗,无显著 PFS、OS 获益,并未改善患者预后。但是,研究者进一步探索晚期胃癌患者 HER2 状态和 EGFR 表达对预后的影响,有助于了解 HER2 作为患者预后指标。


化疗


从目前临床研究来看,化疗仍然是晚期胃癌患者治疗的基石。


替吉奥 + 顺铂 SOS 研究比较替吉奥联合顺铂的 3 周方案与 5 周方案的疗效和安全性,以期证实 3 周方案非劣效于 5周方案。结果显示,两组间 PFS有一定差异,OS 差异不明显。这提示 5 周和 3 周方案均可用于晚期患者的一线治疗。


徐瑞华教授牵头的一项国内多中心研究,比较替吉奥联合顺铂与 5-Fu 联合顺铂一线治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。结果显示,两组 OS、PFS 差异不明显。S-1 不同剂量在欧美、日本与中国试验相比,特别是对照组(5-FU+ 顺铂)的结果有许多相似之处,但是这些研究还不能改变现在的医疗模式。


多西他赛 对于晚期胃癌的二线治疗,日韩研究表明与最佳支持治疗相比,生存期获益非常明显。Ⅲ期随机COUGAR-02 研究对比多西他赛与主动性症状控制(ASC)治疗晚期 OGC。结果显示,生活质量和生存期与日韩研究几乎无区别。所以,从既往、近来的一线、二线晚期胃癌化疗,东西方差异非常少,只不过欧洲用 ECF,美国用 DCF,亚洲基本上用两药联合。从目前发展趋势看,如果多西他赛作为二线选择,未来一线治疗是否还可选择多西他赛?由于胃癌患者是耐受性比较差的人群,所以两药联合序贯单药可能是最好的选择。


小结


ASCO 2013后对胃癌临床实践的影响:没有明显改变规范、指南,但潜在的影响很大;同一靶路径的不同作用位点靶向药物作用不同;更加关注胃癌的异质性;更加关注中国人群的特殊性;临床方案选择更多向其他瘤种借鉴等。


上海胸科医院陆舜教授


晚期 NSCLC 治疗策略


EGFR 突变


EGFR 突变阳性者一线治疗首选 TKI EGFR-TKI 在敏感突变人群中的研究(IPASS、NEJ002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-LUNG3/LUX-LUNG6)显示,在EGFR基因突变阳性患者中,TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)一线治疗疗效显著优于化疗,所以应首选 TKI。


EGFR 野生型者二线首选化疗 DELTA 研究、TALLOR研究与 CTONG0806 研究均针对 EGFR 野 生 型 NSCLC, 前者比较厄洛替尼与多西他赛,后者比较吉非替尼与培美曲塞。结果均显示,在二线治疗中,EGFR 野生型者化疗效果优于靶向治疗。这提示:二线治疗也需检测 EGFR。


EGFR 突变阳性者或从化疗-TKI交替模式获益  FASTACT- Ⅱ研究比较标准化疗 ( 吉西他滨 + 顺铂 / 卡铂 ) 与化疗+厄洛替尼。亚组分析显示,p-EGFR/t-EGFR 突变阳性患者从 TKI 获益,OS、PFS 均延长。EGFR 野生型患者没有生存获益。另一项比较PC/G交替(紫杉醇 + 卡铂序贯吉非替尼)与PC 治疗吸烟或 EGFR 野生型患者Ⅱ期研究显示,EGFR 野生型患者不能从化疗 /EGFR-TKI 交替治疗模式获益。因此,EGFR基因突变阳性者或从 TKI 化疗交替治疗模式中获益,对于基因状态未明但临床特征高度提示有可能突变者可能获益。


EML4-ALK 融合基因


对 EML4-ALK融合基因的研究重点为在如下几方面:3%~7% 的NSCLC患者具有EML4-ALK融合基因;目前已有检测技术;腺癌患者居多(EGFR未有突变者多见);克唑替尼(Crizotinib)临床期研究对于选择性患者疾病控制率(DCR)为 70%;未来对于 NSCLC 的个体化治疗将有重大的影响。


PROFILE1001研究更新结果显示,总缓解率为 60.8%,8 周时 DCR 为 82.5%,16 周时 DCR为70.6%。中位PFS达9.7个月。


ROS1 重排


NSCLC中ROS1的重排发生率约为 1%,在年轻、不吸烟的腺癌患者多见,与其他驱动基因未有重叠。ROS1、克唑替尼结构图与 ALK 结构域77% 相似,治疗 ALK 有效的药物或可治疗 ROS1。


克 唑 替 尼 用 于 ROS1 阳性 NSCLC 的 Ⅰ 期 临 床 研 究扩展队列(PROFILE 1001)显示,入组 33 例患者,缓解率高达 56%,提示克唑替尼可有效治疗晚期 ROS1 阳性NSCLC 患者。


BRAF 突变


BRAF 突 变 发 生 频 率 为1%~2%。Dabrafenib 治疗 BRAFV600E 突变阳性 NSCLC 的Ⅱ期研究 BRF113928 中期结果显示,早期缓解率为 40%;随着病例增加,缓解率达到 57%。


PD-L1 抗体


BMS-936558的疗效分析显示,ORR 为 18%。MPDL3280A治疗局部晚期 NSCLC 的临床活性、安全性与生物标志物Ⅰ期研究正在进行,初步结果显示 ORR 为 22%。


小结


未来临床实践中,个体化医学的应用需综合考虑患者药物反应、疾病的基因标志、生物标志物、药物标志物等。


解放军 307 医院江泽飞教授


早期乳腺癌治疗策略


化疗


若进行辅助化疗,应怎么选择人群?用什么样的方案?首先,考虑该患者是否从化疗中获益、是否适合化疗以及其他合并情况。第二,对于肿块直径 2 cm 以内的 T1期患者,往往由于该对照组预后好,临床研究中药企不愿选择该类患者。若该类患者 10年 DFS 达 90%,若想提高至92% 很难。


对 于 ER 阳 性、HER2 阴性的患者,接受化疗比例不到 10%;而三阴性患者接受比例接近 50%;HER2 阳性患者接受化疗的比例也比较多。因此,选择化疗时,可选择三阴性、HER2 阳性的患者。事实上, 若 ER+、PR+、HER2-患者不做治疗,DFS 为 95%,再提高则没有空间;若是 60% 左右, 像 ER-、PR-、HER2+患者,仍有提高空间。因此,尽管肿块不大、淋巴结阴性,后三类患者可选择性考虑化疗;而 ER+、PR+、HER2-的患者,化疗获益并不是很明显。


确定治疗周期 两周密集疗法比 3 周好,周疗也较 3 周好,究竟选两周疗法还是周疗?研究显示,紫杉醇每两周与周疗方案的 DFS、OS 没有差异。因为化疗剂量一样、花费一样,而两周方案更节省时间、毒性似乎更低,所以可更多地选择两周密集疗法。


CALGB 40101 对比标准化疗多柔比星 + 环磷酰胺(AC)与单药紫杉醇。比较 4 周期与6 周期化疗的结果显示,4 周期和 6 周期疗效差异不显著,提示选 4 周期治疗,尽早让患者出院、回归社会,这是医生能够做到的,也是应该做到的。


选择化疗方案及适宜人群关于紫杉类和蒽环类的区别,是否紫杉类更好,加大剂量行不行?事实上,紫杉类不能够代替 AC。CALGB 40101 结果显示,AC 组死亡 116 例,紫杉醇组死亡 150;两组乳腺癌相关死亡分别是60例和87例,治疗相关死亡为 9 例和 0 例。在化疗的管理上,治疗相关死亡和毒性尽可能避免。结果提示,单药紫杉类治疗或不能代替 AC 类治疗,而 AC 类对部分患者或不适合。


对 比 紫 杉 醇 和 AC 的CALGB 40101 研究中,在受体阴性患者,化疗获益差异更显著;在受体阳性患者,获益差异不明显。


对化疗的获益,更多体现在那些乳腺癌风险评分高的患者,这就是 21 个基因检测带来的临床预测。若按评分作一区分的话,发现有更多获益人群还是在低分化患者。所以,对于那些激素受体阳性、HER2阴性、Luminal A型乳腺癌患者,不建议给予太多化疗;三阴性、ER-、PR-、HER2+者 可 从 化疗获益。


临床指导 ASCO 会后,对于化疗,除了原来该做的工作之外,还有以下几点需注意:(1)生物类型差的患者应该考虑治疗;(2)不要轻易用高级的紫杉类代替传统的 AC;(3)尽量区分一些亚组。目前,术后辅助治疗应依分类制定方案,是分类治疗下、循证医学指导的群体治疗,还未真正达到按每例患者的一个化疗方案的时代。


内分泌治疗


如何控制远期复发风险?1996年发表的文献明确,乳腺癌复发有一个早高峰、一个远期高峰。目前人们试图通过第一轮化疗控制复发早高峰,更希望通过后期内分泌治疗尽量降低远期复发风险。可见,化疗获益在前期,后期效应不如内分泌治疗。


5 年的他莫昔芬治疗可使患者 10 年、15 年复发死亡风险的下降。NSAPB-14 研究结果认为,延长治疗是有害的,所以多数医生认为 5 年足矣。但是今年 ASCO 报道的 ATLAS研究和前两年发表的其他研究显示,10 年他莫昔芬治疗结果比 5 年好,尽管脱落的例数将近 20%。ATLAS 研究入组 6846例患者,对比 5 年和 10 年他莫昔芬治疗,结果显示适当延长他莫昔芬的治疗时间对于某些患者是有益的。


但该项研究并不能改变绝经后患者的治疗模式。MA17研究显示,他莫昔芬治疗 5 年后,一组不用药,一组用来曲唑后续强化。结果表明,后续强化是有意义的。值得注意的是,其根据患者情况扩大后续研究。


小结


面对一个患者时,如何权衡利弊来决定治疗:需考虑绝对获益有多少,治疗风险有多少;考虑传统肿瘤负荷,肿块大小、淋巴转移数目;考虑 Luminal A 型 / B 型 / C 型、三阴性、HER2 阳性的亚型问题;更需要了解合并情况,以及是否能承受给予的所谓的标准治疗。医生需要帮助患者作决策,并进行全程管理。


复旦大学附属肿瘤医院李进教授


晚期结直肠癌治疗策略


标准化疗


多中心前瞻性Ⅲ期 V308 研究显示,FOLFOX、FOLFIRI 方案的一线、二线相互交替都能使患者中位生存期超过 20 个月。


目前为止,mCRC 的标准治疗方案就是 FOLFOX 方案或FOLFIRI 方案。基于奥沙利铂和基于伊立替康的方案疗效相等,在临床实践中互为一线或二线。


维持治疗


关于如何改善患者生活质量、提高治疗安全性,人们已进行了许多研究。


OPTIMOX1 研究为了规避奥沙利铂引起的毒性,特别是外周神经毒性,采用 FOLFOX4方案持续用药,或 FOLFOX73 周期之后持续静脉滴注 5-FU维持治疗。这就是把胃癌和乳腺癌持续维持治疗理念应用到 mCRC 治疗的经典方案。结果发现,两组缓解率基本相似(58.5% 与 58.3%),PFS、OS 也相似,但 FOLFOX4 方案组 3~4 度毒性明显降低。临床上若不采用 5-FU,是否会给患者提供更好地生活质量呢?这就引发了后来的 OPTIMOX2研究,其试图停用所有药物,3 周期 FOLFOX7 后不用任何药物,直至患者病情进展再恢复应用 FOLFOX7;另一组采用OPTIMOX1 中的 FOLFOX7 方案。结果表明,不做维持治疗影响患者生存时间。


CAIRO3 研究在化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗 mCRC后,比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗。李教授针对该研究设计指出,若想证明贝伐珠单抗优于持续滴注 5-FU,或应是一组用氟脲嘧啶或者卡培他滨,一组用贝伐珠单抗 + 卡培他滨。因为已证实 5-FU 维持治疗有效,应在标准治疗基础上加一个靶向治疗;若加贝伐珠单抗后生存时间更长,那么应在卡培他滨基础上再加贝伐珠单抗。但该研究只是对比观察组,所得结果或不能证明比卡培他滨更加有效。这是卡培他滨的效果还是卡培他滨+贝伐珠单抗的疗效,无从定夺。李教授认为,采用氟脲嘧啶类药物 / 卡培他滨或者静脉持续滴注 5-FU 维持治疗是现阶段临床应该采用的治疗方案。


一线靶向治疗


目 前 mCRC 靶向治疗药物主要是贝伐珠单抗和西妥昔单抗。伊立替康 ± 贝伐珠单抗治疗 mCRC 的Ⅲ期研究(AVF2107g)表明,伊立替康联合贝伐珠单抗显著延长中位生存(20.3 个月与 15.6 个月)。


CRYSTAL 研究对比西妥昔 单 抗 + 化 疗(mFOLFIRI)与化疗治疗 KRAS 野生型患者疗效。结果显示,西妥昔单抗+ 化疗组中位 PFS 延长 0.9 个月。但是在 2011 年两组比较有明显差异,说明西妥昔单抗有延迟效应,1 年 PFS 从 23% 升至 34%,尤其 KRAS 基因野生型患者能从西妥昔单抗获益。


FIRE-3 研 究 头 对 头 对比 FOLFIRI+ 西 妥 昔 单 抗 与FOLFIRI+ 贝伐珠单抗。分析后续抗肿瘤治疗,发现两组有一些差异,这些差异有可能导致两组疗效差异。二线使用贝伐珠单抗比例不一致,若一线应用贝伐珠单抗、伊立替康之后,二线应用 FOLFOX 会与西妥昔单抗联合吗?因为COIN试验的失败,欧 洲 很 多 医 生 不 用 FOLFOX联合西妥昔单抗,而选择单用FOLFOX。当然,该组疗效会受到影响,应客观分析该结果。


ML18147 研究显示,一线应用贝伐珠单抗失败后二线继续应用贝伐珠单抗,有 2 个月的生存获益。研究结果支持跨线治疗。


增加再次手术机会


研究表明,若肿瘤可切除,患者可获得较长生存期。因此,临床医生应选择强效化疗,使得患者肿瘤负荷迅速缩减,提供患者手术机会。


Falcone 等的研究入组 晚期或复发患者。结果显示,FOLFOXIRI 组 OS 为 23.6 个月,长于 FOLFIRI 组;两组患者 R0 切除率分别为 15% 和 6%,肝脏 R0 切除率分别为 36% 和12%。延长归因于谁?主要是因为患者获得二次手术切除的机会。


TRIBE 研 究 比 较 贝 伐 珠单抗分别联合 FOLFOXIRI 与FOLFIRI 治疗既往未治疗的不可切除 mCRC 患者的疗效。结果显示,联合 FOLFOXIRI 组与联合 FOLFIRI 组中位 OS 分别为 31 个月和 25.8 个月。该获益或是奥沙利铂的作用。


三药联合方案的毒性是制约方案的主要因素:80% 以上患者有严重不良反应,故可切除趋势者不建议三药联合,更不建议三药联合贝伐珠单抗。


小结


现阶段治疗建议:奥沙利铂和伊立替康是姑息治疗首选标准方案,维持治疗有利于提高生活


质量,尽可能提供二次手术切除的机会,靶向药物的一线治疗能提高疗效,根据具体患者情况选择分子靶向药物,如果经济允许,用完所有可选择的药物。


学科代码:肿瘤学   关键词:肿瘤 EJC新闻 EJC
来源: 医师报
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