顽固性高血压干预更趋多元化

病历摘要
主诉女性，61岁。主因“间 断头痛、头晕25年，加重10 d ”入院。
现病史患者头痛位于双侧 颞部，呈搏动性，曾就诊于外院 诊断为高血压病。服用复方帕吉 林片（2片/次、3次/d），血压 水平维持在150/70 mm Hg左右。 患者先后口服复方利血平氨苯蝶 啶片、吲达帕胺、马来酸依那普 利、替米沙坦治疗，因血压控制 不平稳或出现不良反应停药，现 改为苯磺酸氨氯地平、阿替洛尔、 马来酸依那普利联合治疗，血压 控制欠佳。10 d前头晕较前加重， 伴耳鸣，血压明显增高，急诊血 压达210/110 mm Hg。
既往史2型糖尿病史8年， 口服阿卡波糖（50 mg、3次/d）、 二甲双胍肠溶片（0.25 g、3次/d） 治疗，血糖控制平稳。高甘油三 脂血症 10 年。母亲及姐姐均患 有高血压病。
体格检查血压172/70 mm Hg （ 静 脉持续泵入硝酸甘油 70 μg/min），双上肢血压无明显差 别。神清，眼睑无水肿，结膜色 泽正常，伸舌无偏斜。颈动脉区 未闻及血管杂音。双肺呼吸音清 晰。心脏相对浊音界无扩大，心率 72次/min，各瓣膜听诊区未闻及杂 音，A2>P2。腹部未触及包块， 上腹及脐周未闻及血管杂音，肾 区无叩击痛，足背动脉搏动良好。 双下肢无水肿。
 辅助检查 尿常规示尿蛋白、 尿糖隐性，无红细胞及管型， 24 h尿钾 23 mmol/L。生化检查： C 反应蛋白 4.4 mg/L，红细胞沉 降率 7 mm/h；K+ 3.53 mmol/L， Na+ 141 mmol/L，Cl- 105 mmol/L， 二氧化碳结合力 27.9 mmol/L，空 腹血糖 4.9 mmol/L；尿素氮 4.10 mmol/L，血肌酐 55.0 μmol/L， 尿 酸 291 μmol/L； 总 胆 固 醇 4.53 mmol/L，低密度脂蛋白胆 固醇 2.5 mmol/L，高密度脂蛋白 胆固醇 1.14 mmol/L，甘油三酯 2.58 mmol/L，载脂蛋白A0.9 mmol/L， 载脂蛋白B 0.8 mmol/L，脂蛋白a 356 mg/L。
胸部 X 线检查、心电图未 见异常。超声检查示双肾、双 侧肾动脉未见异常；右侧肾上 腺1.0 cm×1.0 cm，左侧肾上腺 2.1 cm×0.8 cm，大小正常，轮廓规则， 双侧肾上腺回声均匀。超声心动图 示左室后壁及室间隔厚度 9 mm， 各房室腔、主动脉、肺动脉内径正 常，各瓣膜形态及活动未见异常， 左室收缩功能正常，左室射血分数 61%；双侧颈动脉粥样硬化伴斑块形成。
初步诊断高血压病 3 级，2 型糖尿病，高甘油三脂血症

焦点一：能否诊断顽固性高血压
 指南建议“2010 年中国 高血压防治指南”中，顽固性高血压定义为应用了足够剂量且合理的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少应用4种药 物血压才能达标。但应注意判断是否为假性顽固性高血压，假性顽固性高血压常见为测压方法不当，如测量时姿势不正确、上臂较粗者未使用较大的袖带；单纯性诊室高 血压。结合家庭自测血压、 动态血压监测可使血压测定结果更接近真实值。
临床判断该患者病史长，且血压的控制难度存在逐渐增加的趋势，因此可排除测量误差的假性难治性高血压。

焦点二： 顽固性高血压因何“难治”
指南建议我国高血压防 治指南指出：应首先寻找影 响高血压的病因和并存的疾 病因素，包括与药物应用有 关的原因，如患者依从性差、 降压药物选择使用不当（剂 量偏低、联合用药不合理）， 以及仍在应用拮抗降压的药 物，如口服避孕药、肾上腺 类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等；未改变不良生活方 式或改变失败；容量负荷过 重，如利尿剂治疗不充分、 高盐摄人、进展性肾功能不 全；伴慢性疼痛和长期焦虑 等。一般顽固性高血压患者 可能存在 1 种以上可纠正或 难以纠正的原因。如果排除 上述因素后，应启动继发性高血压的筛查。
临床判断糖尿病、高脂 血症以及高钠饮食者均易存 在水钠潴留，影响血管紧张 素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （ARB）的降压效果，从而 影响血压的控制。焦虑、抑郁的心理状态可使机体处于应激状态，肾上腺素等递质分泌增加，血压增高。
结合患者体格检查和辅 助检查结果，基本可排除肾性、肾动脉狭窄、多囊肾、原 发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等继发性高血压。该患者为老年，肥胖体型，合并糖尿病， 有高血压病家族史，职业为护士，尽管服药依从性较好，但易焦虑等均为血压难以控制的原因。

焦点三： 顽固性高血压药物治疗策略
指南建议“2010 年中 国高血压防治指南”指出， 治疗顽固性性高血压应采取 三项措施。
第一，多与患者沟通， 提高长期用药的依从性，并 严格限制钠盐摄入。
第二，选用适当的联合 方案，优选联合降压药物 方案：（1）肾素 - 血管紧 张素 - 醛固酮系统（RAAS） 拮抗剂 + 小剂量噻嗪类利 尿 剂。RAAS 拮 抗 剂 主 要 通过调节高血压患者的神 经内分泌降压。噻嗪类利 尿剂则主要通过改善水钠 潴留降压，同时该药还能 直接扩张血管达到降压的 目 的。RAAS 拮 抗 剂 与 小 剂量噻嗪类利尿剂的联合适于肥胖、高钠或高脂饮 食及合并糖尿病的患者。 （2）RAAS 拮抗剂 + 长效 钙 拮 抗 剂（CCB）。 该 组 合的两种药物通过不同机制 扩张血管降压，两者的作用 可相互补充，降压效果更加 明显。因此在选择降压方案 时应注意合理，同时还应结 合患者治疗过程中对药物的 反应及时调整方案。对于顽 固性高血压患者，可优先采 用 3 药联合方案，如 ACEI/ ARB+CCB+噻嗪类利尿剂， 或由扩血管药、减慢心率药 和利尿剂组成。（3）药物 联合方案，能够针对血压升 高的多种机制，体现平衡的 高效降压的特点，往往可以 奏效。效果仍不理想者可再加用 1 种降压药，如螺内酯、 β 受体阻滞剂、α 受体阻 滞剂或交感神经抑制。
 第三，调整联合用药方 案。在上述努力失败后，可 在严密观察下停用现有降压 药，重启另一种治疗方案。
 临床决策结合病例特点： 中老年女性，高血压病史长达 25年；有家族史，职业为护士， 依从性较好，易焦虑；心血管 危险因素多。因此，生活方式 上给予低盐、低脂、糖尿病饮 食，同时兼顾口服降糖药物， 并调脂治疗。 针对高血压治疗选用优 化联合用药治疗，并注重根据 血压波动状态滴定药物剂量： 初始选用二氢吡啶类CCB非洛 地平缓释片（5mg、 2次/d）、氯沙坦钾（100mg、1次/d）， 但监测血压未明显降低，波 动于170~195/70~108 mm Hg， 血压昼夜节律仍存在。联合 利尿剂吲哒帕胺缓释片（1.5 mg/d），同时观察患者卧位休 息时心率维持于 74 次 /min， 但立位及进餐时心率明显增 快至 96 次 /min，血压明显增 高，患者伴有头晕不适，提 示交感神经兴奋性较高，增 加琥珀酸美托洛尔缓释片剂 量至 47.5 mg。数天后再次增 加琥珀酸美托洛尔缓释片至 95 mg/d，晨起口服，行动态 血压监测仅晨起血压达 150/82 mm Hg，血压曲线呈杓型，平 均血压130/64 mm Hg，嘱其适 当提前晨起服药时间。出院随 访血压控制良好。

焦点四：顽固性高血压介入治疗初具成效
指南建议“2010 年中国 高血压防治指南”的编后语中提出，对于顽固性高血压 治疗采用入颈动脉窦刺激仪、肾脏交感神经消融术需要进一步研究和探讨。 临床进展经导管消融肾动脉去神经术是一种治疗顽固性高血压的非药物治疗方法（图 1）。肾交感的传入与传出神经位于肾动脉壁内，对于体循环高压的始动与维持有重要的作用。肾脏交感神经兴奋不仅可通过影响肾脏，还通过增加心输出量及外周血管阻力引起血压增高。自2009年以来，相关的动物实验及临床研究不断增加。动物实验显示，经导管肾动脉去神经术后6个月，肾动脉神经发生损伤，局部 肾动脉中层及外膜纤维化， 动脉内膜很小程度增厚，内 层弹力板断裂，完全内皮化； 无炎性细胞浸润，肾动脉狭 窄或血栓形成。有两个主要 关于顽固性高血压患者肾去 神经治疗的临床研究显示， 这些关于安全性的资料是可靠的。一项更大规模的临床 研究（HTN-3）正在进行中。
颈动脉窦压力感受器刺激的机制：人体颈动脉及主动脉外膜存在压力感受器， 来自血管的机械牵张力激活压力感受器，经神经传入在延髓孤束核，换元后调控交感、迷走神经功能。机体血压升高时，压力感受器信号增强，从而抑制交感活性、上调迷走神经活性，通过减 慢心率、减弱心肌收缩力、 舒张血管、尿钠排泄等负反馈作用下调血压；而高血压患者动脉压力调节功能下降，不能有效地负调控血压。颈动脉窦压力感受器刺激治疗是基于以上机制设计的，其经颈动脉窦置入压力感受器刺激电极，通过刺激器长期刺激颈动脉压力感受器，负反馈激活迷走神经，从而达到降低血压和减慢心 率的作用。近年来，颈动脉 窦 Rheos 刺激系统已进入临 床，并被证明安全、有效。 新一代治疗系统 Barostim neo 已研制成功，特点是置入单 侧导线，颈动脉窦刺激器更 小巧，电池容量也更大。该 系统正在进行临床试验，希 望有更可喜的结果，从而为 顽固性高血压的治疗提供更 多治疗选择。

图 1经导管消融肾动脉去神经术靶点示意