ASCO 2012结直肠癌靶向治疗进展精粹

沈琳教授

机构： 北京大学肿瘤医院 消化内科 介绍： 沈琳：教授、主任医师、博士生导师。 现任北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任。专业方向为肿瘤内科，重点是消化系统肿瘤的综合治疗以及个体化治疗。主要从事胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、消化系统神经内分泌肿瘤等消化道肿瘤的诊断、靶向治疗等多学科综合治疗，内镜下消化道肿瘤的诊断和治疗，恶性肿瘤的营养治疗。参加多项I-III期国际多中心临床试验，及多项国内II、III期临床试验。于2000—2001年在美国国立卫生研究院消化病所进行学术访问和交流，并于SCI收录期刊及核心期刊发表学术论文数十篇。 沈琳教授在国内和国际消化系统肿瘤领域享有盛名，在多个学术团体中任重要职务，如中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员、秘书长、内科学组组长，中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、内科组副组长，中华医学会肠外肠内营养学分会肿瘤营养专业学组副组长，中国老年学会肿瘤专业委员会常委兼副秘书长、胃肠工作部副部长、青年工作部部长，CSCO执委会委员，CSCO血管靶向治疗专家委员会副主任委员，CSCO胃肠间质瘤专家委员会组长， SFDA新药评审专家库成员，中央保健委员会第四届中央保健会诊专家等。并在《中华胃肠外科杂志》、《Chinese J Cancer Research》、《中国医学前沿杂志（电子版）》等学术杂志中任编委、副主编或审稿专家。 　　沈琳教授自2003年主持医院内科教研室的教学工作，多年来一直致力于研究生及住院医师的教学和进修医生的培训工作，多次获得北京大学及医学部的表彰，如北京大学医学部优秀教师、北京大学方正奖教金，带领内科教研室获得北京大学医学部继续教育先进集体等多个荣誉称号。 主页： http://sns.elseviermed.cn/people/fd0b8701fc2e4adeaee4 疾病： 高血压

▲ 北京大学肿瘤医院消化内科 陆明 沈琳

2012年ASCO会议关于结直肠癌的研究共124项，其中口头报告9项（8项Ⅲ期研究），壁报讨论（Poster discussion）25项，普通壁报（General poster ）90项，内容涉及结直肠癌基础研究、预防、治疗、疗效预测、新药临研究等多个方面，回答了一些老问题，又提出了新问题，为将来的研究提供了方向。现就靶向治疗研究结果以及利于解决目前临床遇到的问题进行阐述。

不推荐靶向药物联合应用

OPTIMOX3-DREAM研究

血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）是结直肠癌药物治疗最主要的两个靶点，这两条通路在肿瘤的生长过程中存在相互关联。既往的Ⅲ期研究显示，联合针对这两条通路的单克隆抗体治疗转移性结直肠癌（mCRC）未获生存优势；然而体外研究显示，两条通路的TKI药物联合具有协同抗肿瘤作用，而且临床前研究发现联合贝伐珠单抗和厄洛替尼可明显提高抗肿瘤作用。此外，OPTIMOX研究已经证实mCRC患者可从“STOP and GO”的药物治疗模式中获益，基于此设计了DREAM研究。

该研究选择初治转移性结直肠腺癌患者，未限定K-Ras突变状态，化疗方案选择为mFOLFOX7+贝伐珠单抗（BEV）、XELOX+BEV或FOLFIRI+BEV方案，治疗后未进展者随机分为贝伐珠单抗+厄洛替尼维持治疗组和单药贝伐珠单抗维持组，直至进展。主要研究终点为维持治疗期间的无进展生存（PFS）。

结果显示，共入组700例患者，446例进入维持治疗，贝伐珠单抗+厄洛替尼组和单药贝伐珠单抗组PFS分别为5.75个月和4.57个月（P=0.005）；从入组开始两组PFS分别为10.22个月和9.23个月（P=0.0045）。

从目前结果可见尽管该研究达到了设计的主要研究终点，但维持治疗期间增加厄洛替尼将PFS仅提高1.1个月，同时伴随的腹泻以及皮疹发生率也升高。而且从经济学角度分析，5.75个月的厄洛替尼治疗费用达到10万元人民币，因此临床获益与经济投入之间的衡量也令人深思；后期OS结果和KRAS基因状态的分层研究还在进行中，值得关注。

NCIC CTG CO.20研究

该研究同样基于EGFR和VEGFR抑制剂的协同抗肿瘤作用进行设计，Brivanib（BRIV）为针对VEGFR和FGFR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。回顾性Ⅰ/Ⅱ期研究显示西妥昔单抗（CET）联合BRIV对KRAS野生型患者可延长PFS，因此该研究旨在评价西妥昔单抗联合BRIV对mCRC的疗效。
该研究入组化疗失败的K-ras野生型转移性结直肠癌患者，允许既往应用过VEGF抗体治疗，随机分为CET+BRIV组和CET+安慰剂组，主要研究终点为OS。

共750例患者入组，试验组PFS优于对照组（5.0个月 vs. 3.4个月，P<0.0001），但OS无明显差异（8.9个月 vs. 8.2个月，P=0.12），有效率优于对照组（14% vs. 7%，P=0.002），安全性方面，3度以上不良反应试验组明显高于对照组，总的非血液学毒性（81%）主要表现在乏力（27%）、高血压（11%）、皮疹（10%）/腹痛（10%）、呼吸困难（9%）、腹泻（8%）、ALT升高（22%）、AST升高（17%）、低钠血症（15%）。

解读：尽管针对不同靶点的药物在人体外研究中显示出联合应用的协同作用，但到目前为止临床研究均以阴性结果告终，因此目前临床仍无证据支持靶向药物联合应用。

积极探索新靶点药物

 X-PECT研究

该研究目的是评价针对PI3K/AKT途径的NF-kB抑制剂Perifosine对mCRC的抗肿瘤作用。研究入组未接受过卡培他滨（CAP）治疗的二线或三线mCRC患者，随机接受Perifosine+CAP和单药CAP组，主要研究终点为OS。结果显示，共入组430例患者，Perifosine+CAP组和单药CAP组OS无差异（6.4个月 vs. 6.9个月），K-Ras野生型和突变性也均无明显差异（6.6个月vs 6.8个月；5.4个月vs 6.9个月）。

CORRECT研究

该研究目的是评价口服多靶点抑制剂Regorafenib对mCRC的抗肿瘤作用。研究入组标准治疗失败的mCRC患者，随机分为Regorafenib组和安慰剂组，主要研究终点为OS。

结果显示，共入组760例患者，Regorafenib组和安慰剂组OS分别为6.4个月和5.0个月（P=0.0052），PFS分别为1.9个月和1.7个月（P<0.000001）；试验组有效率为1%，疾病控制率为41%。亚组分析显示，试验组在K-ras野生型和突变型均略优于安慰剂。该药物的主要不良反应为手足皮肤反应、乏力、高血压、腹泻和皮疹。
该研究尽管获得了阳性结果，但OS仅仅延长了6周，而且具有较明显的不良反应，因此并不能令人满意。

VELOUR研究

该研究目标为评价VEGFR融合蛋白Aflibercept+FOLFIRI二线治疗mCRC的疗效。研究入组一线奥沙利铂治疗失败的mCRC患者，随机分为Aflibercept+FOLFIRI组和FOLFIRI+安慰剂组，主要研究终点为OS。

结果显示，共入组1200例患者，试验组较对照组有明显生存优势，PFS分别为6.9个月和4.67个月（P=0.00007），OS分别为13.5个月和12.06个月（P=0.0032）。根据一线是否应用BEV分层分析显示，未用过BEV的患者中，Aflibercept组有效率高于对照组（23.3% vs. 12.4%），PFS （6.9个月 vs. 5.4个月）和OS （13.9个月 vs. 12.4个月）均无显著差异。但在BEV治疗过的患者中，Aflicercpt组OS未见显著差异（12.5个月 vs. 11.7个月）。不良反应方面，试验组明显高于对照组，主要在3度以上腹泻、衰弱、感染和胃炎。

该研究提示作为针对VEGFR的新靶向药物，Aflibercept与化疗联合应用可改善mCRC预后，但中位生存期仅延长1月余，增加不良反应发生；该研究结果不足以支持Aflibercept可用于BEV治疗失败的患者。

解读：新的靶点药物目前仍在不断尝试应用于转移性结直肠癌，尽管部分显示出一定的抗肿瘤活性，单独或联合应用可改善预后，但作用有限。而且部分靶向药物不良反应明显，此外还需考虑药品经济学的问题，因此适于临床应用的疗效更确切的新靶点药物还需继续探索。

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