胃癌及胃肠间质瘤研究趋势辨析

沈琳教授

机构： 北京大学肿瘤医院 消化内科 介绍： 沈琳：教授、主任医师、博士生导师。 现任北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任。专业方向为肿瘤内科，重点是消化系统肿瘤的综合治疗以及个体化治疗。主要从事胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、消化系统神经内分泌肿瘤等消化道肿瘤的诊断、靶向治疗等多学科综合治疗，内镜下消化道肿瘤的诊断和治疗，恶性肿瘤的营养治疗。参加多项I-III期国际多中心临床试验，及多项国内II、III期临床试验。于2000—2001年在美国国立卫生研究院消化病所进行学术访问和交流，并于SCI收录期刊及核心期刊发表学术论文数十篇。 沈琳教授在国内和国际消化系统肿瘤领域享有盛名，在多个学术团体中任重要职务，如中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员、秘书长、内科学组组长，中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、内科组副组长，中华医学会肠外肠内营养学分会肿瘤营养专业学组副组长，中国老年学会肿瘤专业委员会常委兼副秘书长、胃肠工作部副部长、青年工作部部长，CSCO执委会委员，CSCO血管靶向治疗专家委员会副主任委员，CSCO胃肠间质瘤专家委员会组长， SFDA新药评审专家库成员，中央保健委员会第四届中央保健会诊专家等。并在《中华胃肠外科杂志》、《Chinese J Cancer Research》、《中国医学前沿杂志（电子版）》等学术杂志中任编委、副主编或审稿专家。 　　沈琳教授自2003年主持医院内科教研室的教学工作，多年来一直致力于研究生及住院医师的教学和进修医生的培训工作，多次获得北京大学及医学部的表彰，如北京大学医学部优秀教师、北京大学方正奖教金，带领内科教研室获得北京大学医学部继续教育先进集体等多个荣誉称号。 主页： http://sns.elseviermed.cn/people/fd0b8701fc2e4adeaee4 疾病： 其他

胃癌
 
进展期胃癌
靶向治疗研究重在寻找特定的人群
 
Eric Van Cutsem 在会议上报告了依维莫司治疗一线或二线化疗失败的进展期胃癌的研究（GRANITE-1）结果。在这项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究中，共入组656 例患者，其中55.3% 患者来自亚洲，47.7% 患者仅接收过一线化疗。依维莫司10 mg/d 联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗，未能达到主要研究终点，即未改善总生存（OS：5.39 个月vs. 4.34 个月，HR=0.90，P=0.1244）；但延长了无进展生存（PFS：1.68 个月vs. 1.41 个月，HR=0.66，P=0.0001），6 个月PFS 率分别为12.0% 和4.3%；总缓解率（ORR）分别为4.5% 和2.1%。最常见的3/4 度不良反应为贫血（16.0% vs. 12.6%）、食欲下降（11.0% vs. 5.6%）、乏力（7.8% vs. 5.1%）。（摘要号LBA3）
 
ManishA.Shah 报告了卡培他滨/ 顺铂/ 贝伐珠单抗对比卡培他滨/ 顺铂/ 安慰剂一线治疗进展期胃癌（AVAGAST研究）根据疾病亚组分析得出的总生存期结果。研究根据肿瘤部位与Lauren 分型，将入组患者分为近端弥漫型（1 型）、弥漫型（2 型）、远端非弥漫型（3 型）。结果显示，最常见的分型为2 型（52.1%），其次为3 型（38.3%）、1 型（9.5%）。2 型胃癌患者的OS 不及3 型胃癌患者（10.3 个月vs. 11.7 个月，HR=0.82，95%CI：0.68~1.00）；非亚裔2 型与3 型胃癌患者可从贝伐珠单抗治疗中获益。（摘要号5）
 
解读
 
与在结直肠癌中获得的成功不同，分子靶向药物在进展期胃癌中的研究绝大多数以失败而告终。而失败的主要原因被认为是，胃癌患者彼此之间存在着较大的异质性，这不同于结直肠癌。近年来讨论最多是，Lauren 分型在东西方胃癌人群中表达的差异，以及不同原发部位的胃癌彼此之间的预后亦存在较大区别。而在分子水平，HER2 基因的表达又与胃癌原发部位之间存在密切联系。同时， C-MET 基因的表达在不同胃癌人群中存在差异成为近年研究的热点之一。基于这样的认识，就不难理解ToGA 研究的成功与包括贝伐珠单抗、舒尼替尼、依维莫司在内的多个靶向药物治疗进展期胃癌研究失败的原因。
 
本次AVAGAST 研究亚组生存分析结果显示，非亚裔弥漫型胃癌与远端非弥漫型胃癌可能从贝伐珠单抗治疗中获益。该研究前期结果亦提示来自欧美地区的患者生存获益优于亚裔人群，这样的数据又进一步证实在分子靶向药物治疗中，筛选最适合的治疗人群在临床研究中的重要性。同样，GRANITE-1 研究中，依维莫司治疗进展期胃癌尽管未能达到主要研究终点，但PFS 的改善仍提示分子靶向药物治疗胃癌具潜在前景。进一步分析mTOR 相关下游基因的表达与疗效的相关性对筛选mTOR 抑制剂适合的治疗人群可能有重要的价值。此外，在未来以C-MET 为靶点进行C-MET 抑制剂治疗胃癌的研究中，提前筛选适合的人群应该是必要的。
 
进展期胃癌
铂类药物在辅助化疗中地位很重要
 
Yoon-Koo Kang 报告了iceMFP 方案（腹腔灌注顺铂联合丝裂霉素、脱氧氟脲苷）对比Mf 方案[ 丝裂霉素C（MMC）联合脱氧氟脲苷] 术后辅助治疗浆膜侵犯的进展期胃癌的Ⅲ期临床研究（AMC 0101）的数据更新。研究入组患者的术后分期分别为Ⅱ期（33.4%）、Ⅲ A 期（31.9%）、Ⅲ B 期（17.5%）、Ⅳ期（17.3%）。Mf 组患者术后给予MMC 20mg/m2 3~6 w，4 周后给予脱氧氟脲苷460~600 mg/m2/d 持续3个月；iceMFP 组患者术中腹腔灌注顺铂100 mg，术后第1 天给予MMC 15 mg/m2，术后4 周开始给予脱氧氟脲苷持续12 个月，顺铂60 mg/m2，每月1 次，连续6 个月）。结果显示，截至2011 年4 月，中位随访6.6 年，iceMFP 组比Mf 组的无复发生存（RFS）（HR=0.73，95%CI：0.57~0.93，P=0.0092）与OS（HR=0.77，95%CI：0.60~0.98，P=0.0365）更好，提示顺铂的联合使用与早期开始MMC 化疗或可进一步改善疗效。（摘要号4）
 
解读
 
顺铂一直是进展期胃癌联合化疗方案中重要的组成部分。同时，在争论数年之后，随着MAGIC 研究、ACTS-GC研究与CLASSIC 研究的成功，进展期胃癌术后辅助化疗的地位在近年的研究中得到最终确认，而在药物选择中，铂类药物成为联合化疗方案的组成中仅次于氟脲嘧啶类的药物。
 
AMC0101 研究更新的数据显示iceMFP 方案对比Mf方案改善了RFS 与OS。与对照组相比，试验组中的主要变化来自于顺铂的加入与MMC 的早期使用，但试验组中MMC 的总剂量相对明显减少，提示带来积极变化的主要因素更可能是顺铂的加入，进一步证实了铂类药物在进展期胃癌辅助化疗中的重要地位。但是，由于XELOX 方案在CLASSIC 研究中，相对于局部复发与远处转移，腹膜转移率的降低相对获益较少。而该研究中，入组患者恰均为侵犯浆膜的患者，采用腹腔灌注顺铂是否降低了腹膜转移率是个令人感兴趣的问题。遗憾的是本次会议尚未进行相关报道，迄今为止，腹腔（热）灌注化疗在进展期胃癌辅助化疗中的地位仍未得到最终确认。
 
TS 与DPD 表达
预测胃癌术后TS-1 辅助化疗效果
 
ACTS-GC 研究中，TS-1单药辅助化疗治疗进展期胃癌，可降低复发率并改善总生存期。本次会议中，Mitsuru Sasako 报告了该项研究中TS-1 的体内关键代谢酶TS 酶与DPD 酶的表达对胃癌术后TS-1 辅助化疗患者总生存期的影响。研究通过RT-PCR 方法分析了TS、DPD、TP、OPRT 在胃癌组织中的表达，其中TS 酶高表达的进展期胃癌患者接收TS-1 辅助化疗可获得更低的OS风险比（高-TS HR="0".370，95%CI：0.221~0.619；低-TSHR=0.757，95%CI：0.563~1.018），TS 的表达与OS 显著相关（P=0.015）。此外，DPD 酶高表达的患者可获得更低的OS 风险比（高-DPD HR="0".520，95%CI：0.376~0.720；低-DPDHR=0.848，95%CI：0.563~1.276），DPD 的表达与OS 呈显著相关（P=0.065）。而TP、OPRT 与OS 表达无相关性；研究结果提示TS 酶与DPD 酶的表达可作为胃癌术后TS-1 辅助化疗的疗效预测因子。（摘要号 52）
 
解读
 
不同人体内药物代谢酶达的差异造成了相同疾病相同药物剂量下不同的有效药物浓度，而影响了最终的疗效，并可能产生不同程度的毒副反应。
 
ACTS-GC 研究的亚组分析结果为预测TS-1 辅助化疗疗效提供了一定的依据，可否根据关键代谢酶的表达差异做出相应的剂量调整，进一步改善疗效、降低不良反应，值得更加深入的研究。但统计学方法均采用的单因素分析，如将多种酶的表达纳入多因素分析，结果将更有临床价值。肿瘤个体化治疗是未来的目标，体内代谢酶对药物的影响造成药代动力学的差异是广泛存在的，寻找简便、低价格的检测方法有助于肿瘤个体化治疗的早日实现。
 
胃肠间质瘤
 
KIT 胜在助诊 c-kit 预测疗效有优势
 
Nay Min Tun 报告了KIT 免疫组化染色在胃肠间质瘤（GIST）中对c-kit 突变预测价值的回顾性分析。研究检索了1999~2011年54 篇关于GIST 与c-kit 突变的文章，从中筛选符合入选标准的研究，分析CD117 表达与c-kit基因突变的相关性。
 
结果显示，72.8% 的CD117阳性患者合并c-kit 基因突变（外显子11 突变62.2%，外显子9 突变10.2%，外显子13 突变1.8%，外显子17 突变1%），4.1% 的CD117 阳性患者合并PDGFRA 突变。另外，74.5% 的CD117 阴性的患者未合并c-kit 突变，25.5%的CD117 阴性患者合并c-kit 外显子11 突变，未见到其他突变类型；30% 的CD117 阴性患者合并PDGFRA 突变。（摘要号30）
 
解读
 
KIT 为原癌基因c-kit 所编码，免疫学上定义为CD117。CD117 在GIST 中的阳性表达率为95%，而c-kit 突变率仅为80%~85%，二者整体表达率并不一致。该研究中4.1% CD117 阳性患者合并PDGFR 突变，同时由于PDGFR 与c-kit 的突变是相互排斥的，因此可推断二者表达率的不同并非由检测方法的准确性造成的，但具体机制仍不明确。病理学上把CD117 阳性作为诊断GIST 的常规标准，而非c-kit 基因突变，因此出现了CD117 阳性，但未检测到c-kit/PDGFR 突变的野生型GIST 的类型；但TKI 治疗GIST 的研究结果明确提示TKI的疗效与c-kit基因突变相关，而非CD117 的表达；由于对KIT 与c-kit 概念的混淆，容易使人误解为伊马替尼对KIT 阴性，即CD117 阴性的GIST 患者无效。该研究的结果在一定程度上阐明了这个问题，即CD117 阳性患者不一定均合并c-kit 突变，而超过50%CD117阴性的患者却有可能出现外显子 11突变或PDGFR突变。
 
因此，目前的观点依旧是：KIT（CD117）作为诊断的常规指标，c-kit 基因突变状态则为疗效预测因子。

沈琳的文章

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