从ASCO 2012几项重要研究解读结直肠癌治疗三大热点问题

沈琳教授

机构： 北京大学肿瘤医院 消化内科 介绍： 沈琳：教授、主任医师、博士生导师。 现任北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任。专业方向为肿瘤内科，重点是消化系统肿瘤的综合治疗以及个体化治疗。主要从事胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、消化系统神经内分泌肿瘤等消化道肿瘤的诊断、靶向治疗等多学科综合治疗，内镜下消化道肿瘤的诊断和治疗，恶性肿瘤的营养治疗。参加多项I-III期国际多中心临床试验，及多项国内II、III期临床试验。于2000—2001年在美国国立卫生研究院消化病所进行学术访问和交流，并于SCI收录期刊及核心期刊发表学术论文数十篇。 沈琳教授在国内和国际消化系统肿瘤领域享有盛名，在多个学术团体中任重要职务，如中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员、秘书长、内科学组组长，中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、内科组副组长，中华医学会肠外肠内营养学分会肿瘤营养专业学组副组长，中国老年学会肿瘤专业委员会常委兼副秘书长、胃肠工作部副部长、青年工作部部长，CSCO执委会委员，CSCO血管靶向治疗专家委员会副主任委员，CSCO胃肠间质瘤专家委员会组长， SFDA新药评审专家库成员，中央保健委员会第四届中央保健会诊专家等。并在《中华胃肠外科杂志》、《Chinese J Cancer Research》、《中国医学前沿杂志（电子版）》等学术杂志中任编委、副主编或审稿专家。 　　沈琳教授自2003年主持医院内科教研室的教学工作，多年来一直致力于研究生及住院医师的教学和进修医生的培训工作，多次获得北京大学及医学部的表彰，如北京大学医学部优秀教师、北京大学方正奖教金，带领内科教研室获得北京大学医学部继续教育先进集体等多个荣誉称号。 主页： http://sns.elseviermed.cn/people/fd0b8701fc2e4adeaee4 疾病： 高血压 结直肠癌

2012年ASCO会议关于结直肠癌的研究共124项，其中口头报告9项（8项Ⅲ期研究）壁报讨论25项，普通壁报90项，内容涉及结直肠癌基础研究、预防、治疗、疗效预测、新药临研究等多个方面，现就几项突出的研究结果以及利于解决目前临床遇到的问题进行阐述。

关键词·贝伐珠单抗

 一线贝伐珠单抗治疗进展后继续应用是否获益？

既往BRiTE和ARIES非随机研究发现，一线应用贝伐珠单抗（BEV）+化疗治疗转移性结直肠癌（mCRC）进展后继续应用贝伐珠单抗可以延长生存期。TML研究评价了BEV一线治疗进展后是否可以继续应用的问题。

该项Ⅲ期研究的设计为选择BEV+标准一线化疗[奥沙利铂（OXA）或伊立替康（IRI）为基础的方案】治疗进展的mCRC患者（一线PFS≥3个月），随机分组给予BEV+标准二线方案或单纯化疗，主要研究终点为随机后总生存（OS）。

结果显示，入组820例患者，BEV+化疗组生存期明显优于单纯化疗组（11.2个月 vs. 9.8个月，P=0.0062），无进展生存（PFS）分别为5.7个月和4.1个月（P<0.0001），有效率分别为5.4%和3.9%，疾病控制率分别为68%和54%。

解读：

该研究尽管证实mCRC患者应用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗进展后，继续联合二线化疗方案治疗仍可获益，但OS仅仅延长了1.4个月，远远低于BRiTE研究中延长近11个月的时间。而且TML研究在纳入标准中已经将人群限定于最可能从贝伐珠单抗中获益的人群，如一线治疗PFS需超过3个月。

因此TML研究的结果一方面再次证实了观察性注册研究的缺陷，即便纳入大量样本量。另外该结果还将对临床BEV的应用提出疑问：贝伐珠单抗一旦开始应用，何时停药？有何停药指标？有无影响疗效的生物标志物存在？且摘要中尚缺少KRAS、BRAF状态信息，从诊断开始的OS信息等，因此对后续的报道还需关注。

关键词·长期总生存/化疗

结直肠癌肝转移围手术期化疗的长期总生存获益如何？

EEORTC 40983研究 该研究在结直肠癌肝转移的辅助治疗中是关注度最高的一项研究，尽管研究设计是比较围手术期FOLFOX4化疗与单纯手术的疗效，但其结果仍回答了两个重要问题：新辅助化疗不降低手术切除率、围手术期化疗延长无病生存（3年DFS， 42.4% vs. 33.2%)。
本届ASCO会议上，Nordlinger报告了该研究的次要研究终点总生存的长期结果。364例可切除性结直肠癌肝转移患者随机分入化疗组（181例）和单纯手术组（181例）。化疗组患者中171例接受术前化疗，115例接受术后化疗。中位随访8.5年后，全组221/364例（61％）死亡。化疗组和单纯手术组死亡原因有肿瘤复发（85例vs. 99例）、手术并发症（2例vs. 2例）、其他原因（16例vs. 11例）和不明原因（4例vs. 2例），化疗组非肿瘤相关死亡高于单纯手术组。化疗组客观缓解率为43.9%，两组3年DFS率分别为36.2%和28.1%，中位OS分别为61.3个月和54.3个月（P=0.34），5年OS率分别为51.2%和47.8%。疾病进展后，化疗组和手术组分别有59％和77％患者接受二线化疗治疗，分别有46％和40％患者再次接受手术。

面对这样的结果，研究者认为病例数少以及术后化疗患者比例降低（63%）可能是影响最终结果的原因。但这样的结果使得化疗在可切除肝转移治疗中的作用更加困惑，毕竟目前OS延长才是最主要的目标，如果围手术期化疗并不能改善长期生存，那么化疗的意义何在？

其他研究 一项针对可切除的mCRC围手术期化疗的研究，选择FOLFOX序贯FOLFIRI的方案对比FOLFOX4方案。结果显示OS和DFS均无差异，尽管研究设计在手术的时间方面存在不一致，但仍提示针对可切除的结直肠癌化疗方案的改变可能意义不大。更加积极的化疗联合靶向药物研究目前正在进行中，如CRUK06/031研究探讨K-ras野生型患者接受围手术期FOLFOX±西妥昔单抗治疗的Ⅲ研究；EORTC40091研究给予围手术期FOLFOX±贝伐珠单抗±帕尼单抗，结果还需继续关注。

关键词·原发灶/切除

对无法手术切除的转移性结直肠癌，原发灶切除益处何在？

针对无法手术切除的mCRC原发灶是否应该切除的问题，由于随机对比手术+化疗与单纯化疗的研究开展困难，尽管多项回顾性研究中显示手术切除病人预后好，但一直以来缺少更高水平的循证医学证据。

2012年ASCO会议上，Faron报告了4项随机研究的荟萃分析结果。研究选择的4项随机试验分别是FFCD9601、FFCD 2000-05、ACCORD 13和ML16987研究，共1155例患者，排除异时性转移者、切除时间超过6个月者，最后810例进入分析，分为原发灶切除组和原发灶未切除组，主要研究终点为OS。

原发灶切除组478例（59%），原发灶未切除组332例（41%），两组在性别、转移灶数量、PS评分等方面均无差异；切除组和未切除组差异表现在：直肠癌比例（13% vs. 26%，P<0.0001)、碱性磷酸酶升高值（206 IU/L vs. 171 IU/L，P=0.04）、CEA水平（190 ng/ml vs. 94 ng/ml，P<0.0001）。

结果显示，4项试验中手术组死亡风险均明显降低，手术组总死亡风险降低40%。针对两组存在差异的几项单因素分析显示，癌胚抗原（CEA）值越低手术组死亡风险降低越多，20 ng/ml以内时死亡风险可降低70%（HR=0.3），而CEA高于600 ng/ml时则差异不明显；不同原发灶位置（结肠癌和直肠癌）均可从原发灶手术切除中获益，其中直肠癌更明显，死亡风险可降低60%（HR=0.4）。多因素分析显示，原发灶手术切除和CEA水平是影响预后的独立因素（P<0.0001）。

解读：

尽管该研究可能存在偏倚，结果仍提示无法手术切除的转移性结直肠癌采取原发灶的手术切除或是改善预后的独立因素。而且CEA水平越高者获益可能性越小，因此对这部分患者选择需慎重，另外全身治疗和手术时机的安排问题也需慎重考虑，警惕误解！

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