胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗进展

徐建明教授

机构： 北京307医院 介绍： 副主任医师。现任军事医学科学院附属医院（解放军307医院）消化肿瘤内科主任。中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、全军肿瘤专业委员会委员、中国老年肿瘤专业委员会常委、中国临床肿瘤学会执行委员，国家食品药品监督管理局（SFDA）新药审评专家。 曾在意大利国立癌症研究院留学两年。主要从事胃癌、结直肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌等消化系统肿瘤的内科治疗和研究。先后主持了全军“十一五”科技攻关课题，以及首都医学发展基金重点课题等，进行胃肠道的肿瘤分子靶向治疗的临床和基础研究。近年来已在《European J Cancer》、《Biochemical Pharmacology》、《International J Cancer》、《中华肿瘤杂志》等国内外肿瘤期刊发表论文70余篇。参加编写专著2部。 疾病：

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP NET） 占所有神经内分泌肿瘤（NET）的65%~75%。根据在消化道或胰岛的位置不同，GEPNET 能产生5- 羟色胺代谢产物或者活性肽。这肿瘤的生物学行为、形态学和患者的预后等方面具有不同的特点。其中，胰NET（pNET）常根据起源于胰腺的兰格汉斯岛细胞的生物学和临床特点分类，而类癌或胃肠道NET（GI NET）主要起源于消化道似铬细胞。胰腺NET占整个GEP NET 的45%。根据产生的物质，按发病率顺序分类为无功能的pNET、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素瘤等。而类癌无论是原发灶还是转移灶，都能产生和分泌5-羟色胺，由释放的激素诱导的类癌综合征包括潮红、腹泻、支气管痉挛以及后期的类癌心脏病等。一般认为，能产生和分泌激素导致临床症状的肿瘤是功能性的，相反不能产生激素或分泌的物质不会导致特殊的激素样症状的肿瘤，尽管因为肿瘤大小和位置的差异可能产生症状，也认为是非功能性的。

对于局限期的GEPNET，外科仍然是主要的治疗手段。但是，估计有50% 左右的患者诊断时就是局部晚期或出现转移。对于晚期的GEP NET，减瘤手术和局部的微创治疗的地位，主要取决于肿瘤的分化程度和恶性程度。高度恶性肿瘤侵袭性强，一般多以化疗为主，而分化好的GEP NET 对化疗相对抗药，主要是以微创治疗和生长抑素类药物治疗为主。

GEP NET: 传统分子生物学指导的治疗

生长抑素受体及其类似物

一般认为神经内分泌细胞是产激素的细胞。激素的分泌受G 蛋白偶联的生长抑素和离子通道受体的调控。这些受体经体内的配体即生长抑素激活后，抑制腺苷环化酶，使细胞内的cAMP 降低和K+、Ca2+ 通道激活，最终使细胞内Ca2+ 浓度降低。这个生化过程阻止胞内产生的肽类的胞吐作用。

经鉴定，有5 种特异的生长抑素受体（SSTR）。但是，内源性生长抑素的半衰期很短（<3 min）。合成的类似物如奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽、司格列肽、和BIM23268 的作用时间延长。奥曲肽和兰瑞肽是临床常用的药物，这些药物最大的问题是临床需要皮下注射2~3 次/d。为了避免多次穿刺，研制出了奥曲肽和兰瑞肽的长效缓释制剂。

这些生长抑素类似物对类癌和pNET 的临床症状控制率和生化控制率分别是90% 和70%。有34 个应用奥曲肽或兰瑞肽治疗GEP NET 的非随机的临床研究。入组≥ 25 例患者的临床试验的结果。表明生长抑素类似物能使一些患者的疾病稳定（SD），但是部分缓解（PR）很少见。

生物治疗：α- 干扰素治疗GEP NET

α- 干扰素属于抗病毒和抗肿瘤的药物，通过直接作用，阻滞细胞在G0/G1 期、抑制生长因子的产生、抗血管生成和通过细胞表面的一类抗原诱导激活免疫系统。α- 干扰素体外能诱导SSTR 的上调。早在上世纪八十年代用于治疗GEP NET，表现出生化疗效，而且能使肿瘤缩小。遗憾的是，以后的随机对照研究没能重复前期的结果。一项总结了包括随机对照和单臂研究应用干扰素的综述表明，约10%患者能取得一定程度的肿瘤缩小，但是没有看到显著的和持续的疗效。

α- 干扰素的传统治疗方式是与奥曲肽或兰曲肽联合。三项随机临床研究分别比较了α- 干扰素对比奥曲肽+α- 干扰素、α- 干扰素对比兰曲肽+α- 干扰素、奥曲肽对比奥曲肽+α- 干扰素， 结果都表明联合治疗有提高生存率的趋势。但是没有明确证据说明α- 干扰素联合生长抑素的疗效优于单药。由于联合治疗的毒性比单药大得多， 而且没有明确的临床获益， 所以，α- 干扰素联合生长抑素治疗晚期NET， 并没有被列入指南推荐。但是， 对于其他治疗方案失的患者，可以推荐α-干扰素单药治疗。

分化好胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的化疗

有关化疗药物治疗GEPNET 的研究很多。多柔比星、DTIC、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、拓扑替康、替莫唑胺或培美曲塞等作为单药治疗分化好GEP NET 的结果总的看来，临床获益有限。

链脲菌素为基础的方案与阿霉素或者氟尿嘧啶（5-FU） 联合， 是治疗分化好pNET 最常用的方案。这些方案在晚pNET 患者的有效率达40%~60%， 中位OS 超过2年。一项由ECOG 发起的比较链脲菌素+ 多柔比星、链脲菌素+5-FU 或氯脲菌素单药治疗105 例晚期胰岛细胞癌的研究，表明链脲菌素+ 多柔比星优于链脲菌素+5-FU，有效率分别为69% 与45%（P=0.05），TTP 分别为20 个月与 6.9 个月（P=0.001），生存期分别为2.2年与1.4 年（P=0.004）。但是多柔比星组的药物相关毒性更多，尤其是骨髓抑制、呕吐、肾脏毒性和心脏毒性。

链脲菌素治疗类癌的疗效较差。1984 年，Engstrom 等对173 例初治的类癌患者进行了链脲菌素+5-FU 或单药多柔比星治疗的随机Ⅱ / Ⅲ期临床研究。结果联合治疗组和单药多柔比星组的生存期无显著差异（64周 与 48 周），但有效率也无差异（22% 与 21%）。由ECOG发起的E1281 试验是针对GEPNET 开展的最大规模的临床研究，共有249 例晚期类癌随机分配到多柔比星+5-FU 组或者链脲菌素+5-FU 组。结果176例进行了WHO 疗效标准的有效率分析（每组88 例）。两组患者的有效率（15.9% 与 16%）和PFS（4.5 个月 与 5.3 个月）均无差异。但是链脲菌素+5-FU 组的患者生存期比多柔比星+5-FU 组更长（24.3 个月 与15.7 个月，P=0.0267）。遗憾的是，在链脲菌素+5-FU 组有超过1/3 的患者出现严重的肾脏毒性。因此，链脲菌素为基础的方案目前很少使用。

替莫唑胺是与链脲菌素作用机制相似的烷化剂类药物。几项前瞻性和回顾性的临床研究评价了替莫唑胺治疗类癌和pNET的疗效。一项替莫唑胺联合沙利度胺的研究中，7% 的类癌和45%的pNET 获得PR。另一个替莫唑胺联合贝伐珠单抗的研究中，0%的类癌和24% 的pNET 获得PR。在类癌和pNET 中的这种疗效差异，可能与两种类型的肿瘤O-6-甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶（MGMT）表达不同有关。替莫唑胺这类烷化剂的作用主要是在O-6- 鸟嘌呤的位置上诱导DNA甲基化。如果MGMT 缺乏，DNA错配修复无效，导致凋亡和后续的肿瘤细胞死亡。MGMT 能够使异常甲基化的DNA 恢复到正常的状态。因为MGMT 减缓了烷化剂的作用，使肿瘤细胞生存，所以肿瘤细胞对烷化剂的敏感性与MGMT 的缺失有关，而pNET比类癌的MGMT 缺失更常见。

GEP NET: 新药物 新机制

生长抑素类药物作用的新理念是这类药物不仅能减缓症状，而且还有抗肿瘤活性。在体内外的模型中，生长抑素确实表现出了抗瘤活性。生长抑素的抗瘤活性可以分为直接和间接作用。直接作用是通过与细胞表面的受体结合发挥作用，而间接作用是通过对生长因子受体表达的抑制、对免疫系统挥作用的。SSTR-2 和5 在紧邻NET 的上皮细胞中表达，这些受体被生长抑素激活后，导致上皮细胞的增殖受到抑制。另外，生长抑素类药物抑制几种血管前因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍化生长因子（PDGF）、类胰岛素生长因子（IGF）和基本的成纤维生长因子（b-FGF）的释放。生长抑素还能通过抑制T 细胞释放α- 干扰素、破坏肿瘤所致的免疫缺陷发挥作用。

直接的抗瘤作用是通过刺激生长抑素受体，增加P53 和Bax 以诱导凋亡， 阻滞Ras/Raf/MAPK、磷脂酰肌醇3-激酶/ 蛋白激酶B/ 哺乳动物的雷帕霉素细胞内通道的靶点（PI3K/AKT/mTOR） 以抑制肿瘤细胞的增殖，避免生长因子和旁分泌生长激素的产生和释放。所有这些细胞内的过程可能是通过激活蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2（SHP2）-Src 复合物，从而阻止细胞的主要增殖通路。

德国一项计划入组162 例晚期分化好的中肠类癌的安慰剂对照LAR奥曲肽研究（PROMID），第一项随机、前瞻性的临床研究，为证实与安慰剂相比，奥曲肽对高分化的GI NET 具有抗瘤活性。主要的研究终点是TTP。遗憾的是，8 年仅入组85 例患者。与安慰剂相比，奥曲肽组的TTP 明显延长（15.6 个月 与 5.9个月，P=0.00072）。

尽管各组分别只有一例PR，但是奥曲肽组的SD 显著高于安慰剂组（66% 与 37%，P=0.0079）。值得注意的是，奥曲肽无论是对功能性的，还是非功能性的肿瘤均有效，证实了生长抑素类药物具有抗瘤活性的假设。对于原发瘤已经切除和肝脏肿瘤负荷较小的患者，抗增殖作用更为明显（27.1 个月 与 7.2 个月，P<0.0001）。研究者认为，与安慰剂相比，无论是对功能性还是非功能性中肠转移性患者，奥曲肽均能延长中位TTP。这个研究的结果也支持对原发瘤完全切除的患者，用奥曲肽长效缓释制剂进行辅助治疗，但是这还需要前瞻性随机研究的证实。

新型生长抑素类药物

已知SSTR 1~5 存在于神经内分泌细胞的表面，但是并非均质分布。奥曲肽和兰瑞肽与SSTR-2 和SSTR-5 紧密结合，而对其他受体的作用很小。Pasireotide， 是一个多配体的生长抑素类似物，能与SSTR-1,2,3,5 紧密结合。与奥曲肽相比，Pasireotide 对SSTR-1,3,5的活性分别高出30、11、158 倍，但对SSTR-2 的活性低7 倍。Pasireotide 的多受体结合方式说明，该药可能对奥曲肽无效的高分化GI NET 有效。这个假设导致进行了一项Pasireotide 单组的Ⅱ 期临床研究。

研究是针对奥曲肽症状控制不好的高分化GI NET，Pasireotide 皮下注射，2 次/d，连用3 d。结果入组44 例患者，12 例（27%） 在Pasireotide 治疗15 d 后症状获得完全或部分控制。尽管没有获得部分缓解的患者，但是有57% 的患着获得6 个月的SD。如果考虑到以往奥曲肽治疗失败的历史，这个结果还是很有意义的。研究中最常见的不良事件是腹痛、体重降低和高血糖。

血管发生与胃肠胰腺神经内分泌肿瘤

血管生成与NET 形成的重要

血管生成是实体瘤形成所必须的。与周围的正常组织相比，NET 的VEGF 过表达的。一项回顾性研究表明，VEGF 表达水平与PFS 呈负相关（高水平为29 个月，低水平为81 个月，P=0.02）。大约70% 的GI NET 表达PDGF 受体（PDGFR）。肿瘤细胞和间质中均存在PDGFR-α， 说明自分泌环可能有利于肿瘤生长，而肿瘤周围的间质和毛细血管中的PDGFR-β 表达更强。所以，PDGFR 可作为治疗这类肿瘤的一个最佳的靶点。

FGF 是另一个血管生成前的因子。研究发现，与未转移的原发肿瘤相比较，转移瘤的FGF 上调。FGF 高表达与诊断时有肝转移相关。最近的一项回顾性研究表明，FGF 表达和PFS 之间存在相关性，FGF 表达高者，PFS 更短。

贝伐珠单抗治疗

一项概念证实的研究入组了44 例晚期、高分化的GI NET 患者，患者随机接受贝伐珠单抗（15mg/kg，静脉注射，每3 周）或聚乙二醇IFN-a-2b（0.5 mg/kg，皮下注射，每周）治疗18 周，或直到肿瘤进展。到18 周或肿瘤进展后，患者进入两药联合的第二个阶段。结果贝伐珠单抗组的22 例患者中，4 例获确认性PR（18%），17 例（77%）获SD；而在聚乙二醇IFN-α-2b 组中，无１ 例PR， 有15 例（68%）SD。贝伐珠单抗组18 周的PFS率高于对照组（95% 68%P=0.02）。所有44 例患者在交叉到联合治疗后的中位PFS 是63周。这个研究提示，贝伐珠单抗导致肿瘤血流快速、持续地下降，说明了贝伐珠单抗单药的抗血管生成作用。

一些小型的、Ⅱ期单臂临床研究也探讨了贝伐珠单抗联合不同化疗方案的作用。尽管与化疗联合似乎存在协同作用，但是结果还没有得到肯定。

舒尼替尼治疗

舒尼替尼具有抗肿瘤和抗血管生成的作用，目前，美国FDA已经批准舒尼替尼用于治疗分化好的晚期pNET。舒尼替尼是靶向VEGFR1-3、PDGFR-α和β、干细胞生长因子受体（c-Kit）、神经胶质细胞系衍化的神经营养因子受体（RET）和类FMS 的TK-3（Flt-3） 的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

Kulke 等进行了一项入组107 例GEP NETs 患者的多中心期临床研究。结果66 例以前接受过全身治疗的晚期pNET，有效率达16.7%，SD 率为68.2%，TTP 是7.7 个月。基于这个研究的结果，开展了一项大规模的国际多中心、双盲的Ⅲ期临床研究。该研究比较了舒尼替尼37.5 mg/d 对照安慰剂治疗6个月内有进展的高分化pNET。尽管预先设定需要340 例的样本量来证明主要研究终点PFS 是否提高，但在第一次中期分析时发现，与安慰剂相比，舒尼替尼显著延长PFS（11.4 个月 与 5.5个月，P=0.0001）。经独立数据监察委员会建议，研究提前结束。尽管这个研究的权重不能评价OS 的差异，但是，Kaplan-Meier 分析显示，与安慰剂相比，舒尼替尼显著延长OS（P=0.02）

索拉非尼治疗

已知Raf 信号通道的上调与GEP NET 的发病有关。索拉非尼是另一个最早研发用于阻滞Raf 激酶，与VEGFR-2/3PDGFR-β、Flt-3 和c-Kit 结合的小分子。在一项入组93 例晚期GEP NET 患者的Ⅱ 期临床研究中，患者接受索拉非尼400 mg （每日2 次）的治疗，
结果PR 率达12%， 中位PFS
是9.6 个月（pNET 为12.7 个月，类癌为9.1 个月）。一项由GETNE 小组发起的索拉非尼联合不同化疗药物和新的靶向药物如贝伐珠单抗的Ⅱ期研究，结果即将报道。

Pazopanib 治疗

Pazopanib 是一个口服的、靶向VEGFR1-3、PDGFR-α/β 和c-Kit 的多靶点药物，具有抗肿瘤和抗新生血管生成的双重作用。最近已经在晚期肾癌中显示了作用。

美国M.D. Anderson 癌症中心和Dana Farber 癌症研究所联合进行了一项Ⅱ期研究。该研究采用口服Pazopanib 800mg ，联合奥曲肽长效缓释制剂（LAR）每月一次，治疗了一组高分化的GI NET 和一组pNET 患者。结果20 例GINET 患者，尽管6 个月时的临床总获益率达71%，PFS 为12.7 个月，但无1 例有效。但是在30 例接受Pazopanib 联合奥曲肽LAR治疗的pNET 患者中，有5 例获得PR（17%），中位PFS 是11.7个月。联合治疗的耐受性好，与两个药物单药使用的毒性没有明显的差别。最常见的3/4 级毒性是高血压、中性粒细胞减少、高甘油三酯血症、转氨酶升高、乏力、恶心、和腹泻。该研究充分说明，选择一个合适的研究终点来评价新药治疗这类疾病的重要性。

PI3K/Akt/mTOR 通道的作用

PI3K/Akt/mTOR 通道在调控肿瘤细胞的主要过程如增殖、生长、代谢、运动和生存中起关键作用（ 图1）。Missiaglia等在一项针对72 例组织学标本的回顾性临床病理分析中得出的结论一样，这个通道在pNET 的肿瘤形成和进展过程中起重要的作用. 已经表明，在多数原发肿瘤中，控制此通道的结节硬化症-2、磷酸酶和张力蛋白类似物这两类磷酸酶是下调的，并且表达越低患者生存期越短。此外，在NET 细胞系中，雷帕霉素和依维莫司能抑制mTOR 的活性，并且与细胞增殖率的降低相关。

mTOR 抑制剂治疗

PI3K/Akt/mTOR 通道在调控肿瘤细胞的增殖、生长、代谢、运动和生存中起关键作用（图1）。Missiaglia 回顾性分析中72 例组织标本，认为这个通道在pNET 的形成和发展中起重要作用。

第一个治疗pNET的m T O R 抑制剂是Temsirolimus。在一个入组36 例晚期GEP NET 的Ⅱ期研究中， 静滴每周一Temsirolimus 25 mg 的给药方案，pNETs 的有效率和SD 率分别是6.7% 和60%，GI NET则分别是4.8% 和57.1%。GINET 和胰腺肿瘤的中位TTP分别是10.6 个月和6 个月。

另一个口服的mTOR 抑制剂依维莫司（RAD001）的Ⅱ期临床研究评价了RAD001联合奥曲肽LAR 治疗67 例晚期低分化和中分化GEP NET的疗效。结果有效率和SD 率分别是22% 和70%，中位OS是60 周。其中pNET 为50 周。

这一概念证实性的研究推动了RAD001 治疗晚期NET的临床研究， 即RADIANT项目。该项目由三项试验组成， 其中，RADIANT-1 是针对晚期pNET 的Ⅱ期临床研究。第一组115 例患者接受RAD001 单药10 mg/d，第二组45 例患者接受相同剂量的RAD001+ 奥曲肽LAR。第一组RAD001 单药表现出活性，有效率为9.6%，SD 率为67.8%，中位PFS 为9.7 个月。尽管这个研究设计并非是要比较两组的结果，但结果提示联合组的效果更好，中位PFS为16.7 个月，临床获益率为84.4%。

RADIANT-2 研究比较的是奥曲肽LAR±RAD001治疗晚期类癌，结果奥曲肽LAR+ RAD001 的PFS 为16.4个月，显著长于奥曲肽LAR单药的11.3 个月（P=0.026）。

而R A D I A N T - 3 是RAD001 对比安慰剂治疗进展期pNET 的Ⅲ期随机剂对照研究。这一研究比较了RAD00110 mg /d 联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗对于12 个月内进展的低分化或中分化的pNET 的疗效。试验入组410 例患者。结果RAD001组降低了65% 的疾病进展分险，中位PFS 是安慰剂组的2.4倍（11.04 个月与4.6 个月）。

新靶向治疗药物

正在研究的几个肿瘤通道中，类胰岛素生长因子受体（IGFR） 是GEP NET 治疗最有希望的靶点之一。IGFR在NET 过度表达，能促进细胞生长、抑制凋亡、调控细胞的粘附和运动。

临床前研究表明，IGFR-1 通道的抑制能诱导NET 细胞系的凋亡和细胞周期的阻滞。IGFR-1 通过PI3K，激活Akt 和mTOR 发挥作用。说明IGFR 通道可能参与mTOR 抑制剂的耐药。阻滞两条通道有可能产生协同作用。MK-0646 是阻断IGFR-1 的单抗，在一个针对晚期GI NET 和pNET 的小型Ⅱ期临床研究中，入组了25 例患者，5 例SD>6 个月。AMG-479 是一个正在开发的完全人源化靶向IGFR-1 单抗。在最近报道的转移性类癌的Ⅰ期剂量递增试验中，入组5 例患者，2 例获得PR，5例SD 至少16 周。

结论

GEP NET 是由一组生物学特性、形态学和功能特点不同的肿瘤组成，这使得这组肿瘤与其他的胃肠道肿瘤不同。对这类肿瘤的治疗需要病理科医生、放射科医生、核医学科医生、外科医生、内分泌科医生和肿瘤内科医生多学科参与。因此，对这个领域的疾病治疗，必须多学科医生协作。

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