重视糖尿病与癌症的错综关联

朱大龙教授

机构： 南京大学医学院附属鼓楼医院 介绍： 朱大龙，男，医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科主任兼任大内科主任。1998年8月-1999年8月至澳大利亚皇家墨尔本医院内分泌代谢专业进行访问研究。现任中华医学会糖尿病学会副主任委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员、中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组副组长、江苏省糖尿病学分会主任委员，中华糖尿病杂志副总编、中华内分泌代谢杂志、中国糖尿病杂志等杂志编委。主要从事2型糖尿病早期个体化诊疗模式研究、免疫治疗1型糖尿病及肾上腺疾病的临床诊治。主持多项省部级科研课题，包括国家自然基金、973分课题、国家十一五支撑计划项目等，科研经费1000余万元，获国家科技进步二等奖及江苏省科技进步二等奖等多项奖，在国内外杂志上共发表论文100余篇，其中17篇被SCI杂志收录，总影响因子超过100。 疾病： 糖尿病

▲南京医科大学附属无锡市人民医院内分泌科 吴文君 南京医科大学附属鼓楼医院内分泌科 朱大龙

糖尿病的高患病率及多种并发症使其成为世界范围内的一个严重的公共卫生问题，而癌症已成为继心血管病的全球第二大死亡原因。因此，糖尿病对癌症的影响即使轻微亦可在人群中造成严重的后果。近十年来，糖尿病与癌症的关系得到了较广泛的调查研究，许多病例对照研究及队列研究显示糖尿病及降糖治疗药物与癌症关联，机制可能是高血糖、高胰岛素血症和慢性炎症。本文就相关流行病学证据做一综述。

糖尿病与癌症发病

目前研究已表明，无论是1 型糖尿病还是2 型糖尿病均有增加癌症发生风险。因此，临床医生要有选择地对糖尿病患者进行癌症筛查，尤其是糖尿病病程短及存在高危因素的患者。

最近，NOTO 等对19 项队列研究进行的Meta 分析显示，糖尿病患者发生癌症的总体风险增加10%（RR=1.10）。针对糖尿病患者发生各种癌症风险的Meta 分析显示，相对风险增高约2 倍的有胰腺、肝脏和子宫内膜肿瘤，增高1.2 ～ 1.5 倍的有胆道、结直肠、女性乳腺、肾脏、膀胱肿瘤及非霍奇金淋巴瘤。前列腺癌的相对风险降低，但进一步研究显示糖尿病患者发生高恶性程度前列腺癌的风险增加。

在上述Meta 分析中，大多数研究未区分1 型糖尿病和2 型糖尿病，但2 型糖尿病是最常见的糖尿病类型，约占糖尿病患者的90% 以上。因此，上述结果主要反映2 型糖尿病患者发生癌症的风险。关于1 型糖尿病患者癌症发生风险的研究主要来自瑞典的两项队列研究，结果显示癌症总体风险增加约20%，其中胃癌、皮肤鳞状细胞癌、白血病尤其是急性淋巴细胞性白血病的发生风险增加3 倍以上，女性患者风险更大。

进一步的亚组分析显示，女性患者发生肾癌、非霍奇金淋巴瘤的风险较男性高，非亚洲人群胆道癌发生风险较亚洲人群增加。校正上述各项因素后，糖尿病与癌症的关联仍有统计学意义。针对肝癌的Meta 分析对肝炎病毒（HBV、HCV）感染、肝硬化进行分层，结果显示糖尿病仍增加肝癌发生风险。对糖尿病病程的分层分析结果显示，糖尿病患者胰腺癌发生风险随着糖尿病病程的延长而下降。

糖尿病与癌症死亡

糖尿病可通过影响癌症复发、诊疗决策、治疗反应等，恶化多数癌症患者预后，甚至增加死亡率。

研究表明，糖尿病可能是癌症预后的不利因素，可增加部分癌症的全因死亡率，仅对可切除非小细胞肺癌预后有一定益处。Barone 等对23 项研究做Meta 分析，校正年龄、性别及肿瘤严重程度，结果显示糖尿病患者癌症全因死亡率增加41%。就癌症类型进行亚组分析显示，子宫内膜癌、乳腺癌和结直肠癌的全因死亡率显著增加。亚太地区36 项队列研究（74%亚洲人群）在校正了年龄、性别、体质指数、教育程度、吸烟及饮酒状况的结果显示，糖尿病患者癌症全因死亡率增加23%，主要与肝癌、胰腺癌和结直肠癌有关。

糖尿病影响癌症的复发、治疗反应等多个方面，并可恶化预后。针对女性乳腺癌的Meta 分析显示，糖尿病患者确诊乳腺癌时肿瘤分期较晚，增加乳腺癌的全因死亡率，但不增加乳腺癌特异性死亡率。糖尿病与肿瘤治疗方案改变及治疗不良反应增加有关。针对前列腺癌的Meta 分析显示，糖尿病增加前列腺癌远期总死亡率，糖尿病与肿瘤复发、治疗方案、治疗失败及不良反应有关。相关Meta 分析还显示，糖尿病增加结直肠癌的短期及远期死亡率，增加某些术后并发症及5年肿瘤复发率。

糖尿病可缩短癌症生存期及增加癌症死亡率的原因包括：（1）糖尿病患者较非糖尿病患者癌症筛查率低，发现癌症时常处于晚期阶段；（2）高血糖环境促进癌细胞增殖；（3）糖尿病相关并发症、合并症影响癌症治疗的决策；（4）糖尿病患者对抗癌治疗反应较差；（5）癌症治疗患者糖尿病管理不适当。

糖尿病治疗药物与癌症

临床医生选择降糖药物方案时需综合考虑控制血糖的益处，而不应将假定的癌症风险作为一个主要考虑的问题，但高危患者或癌症复发患者需慎重决策。目前认为，二甲双胍具有不增加糖尿病患者发生癌症的优势，结合其心血管保护作用，二甲双胍在无禁忌证的情况下应作为首选的降糖药物。根据现有的临床流行病学证据，关于其他降糖药物与癌症的关联尚未定论， 暂不能作为临床实践的优选药物。

二甲双胍 二甲双胍对癌症的发生及预后具保护作用。Decensi 等对11 项研究的Meta分析结果显示，二甲双胍与其他降糖药物相比使2 型糖尿病患者患癌症总风险降低31%，癌症发生率及死亡率差异均有统计学意义；二甲双胍显著降低肝癌、胰腺癌发生风险，而降低结肠癌、乳腺癌及前列腺癌发生风险不明显。进一步分析表明，二甲双胍降低癌症的发生存在剂量- 反应趋势。

中国台湾地区一项前瞻性队列研究显示，未使用降糖药物的糖尿病患者癌症总发生率及结肠癌、胰腺癌发生率至少增加2 倍，而二甲双胍可将其降低至接近非糖尿病患者水平，校正其他降糖药物使用情况和Charlson 合并症指数后二甲双胍的益处更显著。二甲双胍的阈值效应可能为≤ 500 mg/d。香港地区一项队列研究显示，二甲双胍降低合并低HDL-C的2 型糖尿病患者发生癌症的风险更显著。

磺脲类 有研究提示磺脲类药物与二甲双胍相比可增加2 型糖尿病患者癌症发生率及死亡率。但Yang 等研究显示，格列本脲和格列奇特可降低2型糖尿病患者癌症风险，因此尚需更多证据以判断磺脲类药物与癌症存在何种关联。

噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体γ 配体类似物，可改善胰岛素敏感度，被认为是一种潜在的抗癌药，但研究结果不一。

Govindarajan等研究显示，TZD 可显著降低2 型糖尿病患者肺癌风险，但与结直肠癌、前列腺癌无关联。

Ramos-Nino等研究显示，TZD 与2 型糖尿病患者癌症风险关联（OR=1.59），在服用罗格列酮者及女性患者中更显著。最近有研究显示，短期应用吡格列酮与膀胱癌无关联，应用超过２年与膀胱癌轻度关联（HR=1.4）， 吡格列酮与其他癌症无关联，如前列腺癌、女性乳腺癌、肺／支气管癌、子宫内膜癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、肾／肾盂癌、直肠癌和黑色素瘤。

胰岛素 外源性胰岛素、胰岛素类似物是否增加癌症风险存在争议。2009 年发表在《糖尿病学》（Diabetologia）杂志上来自英国、德国、瑞典、苏格兰的4 项研究得到广泛关注及评论。Currie 等研究显示，胰岛素相比二甲双胍治疗增加实体肿瘤的发生，与结直肠癌、胰腺癌显著相关，与乳腺癌、前列腺癌无关，甘精胰岛素与基础人胰岛素、预混人胰岛素及预混胰岛素类似物之间比较风险无增加。

Hemkens 等研究显示，所有类型胰岛素的致癌风险均与胰岛素剂量呈正关联；校正胰岛素剂量后甘精胰岛素与人胰岛素相比增加癌症的风险呈剂量依赖性，而门冬胰岛素、赖脯胰岛素与人胰岛素相比未增加癌症的风险。

Jonasson 等研究显示， 校正年龄、吸烟、体质指数、心血管病及雌激素应用等情况后，仅使用甘精胰岛素的糖尿病患者与使用其他类型胰岛素而未使用甘精胰岛素者相比，乳腺癌的发生风险增加。

Colhoun 等研究显示，甘精胰岛素使用与总癌症及特定部位癌症的发生风险无关。亚组分析显示，仅使用甘精胰岛素者与使用其他类型胰岛素者相比，总癌症及乳腺癌发生风险增加，而这被认为是由分组偏倚引起而非甘精胰岛素本身的效应。最近台湾地区一项队列研究显示，甘精胰岛素使用未增加总癌症风险，但对胰腺癌、前列腺癌患者需进一步评估。上述研究因设计缺陷、混杂因素等的影响存在一定的局限性，结论需慎重推敲，但胰岛素治疗是否增加癌症风险值得进一步关注，尤其对长期应用高浓度胰岛素患者需密切随访。

新型降糖药物 胰高糖素样肽- １类似物及二肽基肽酶4 抑制剂临床应用时间较短，目前无流行病学证据。临床前期实验提示，艾塞那肽与大鼠甲状腺Ｃ细胞腺瘤发生有关，利拉鲁肽显著增加大鼠和雌性小鼠甲状腺Ｃ细胞癌发生风险，但应用人最大推荐剂量60 倍的利拉鲁肽在非人类灵长类动物的实验中未得到类似结果。在利拉鲁肽的临床试验中监测降钙素，利拉鲁肽组与对照组差异无统计学意义。鉴于啮齿类动物实验数据，利拉鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌病史/ 家族史、多发性内分泌腺瘤2 型的患者。

结语

由于糖尿病本身的复杂性及多并存癌症相关多重危险因素，目前研究难以判断癌症风险是糖尿病直接导致还是共存危险因素的影响。大多数糖尿病患者需联用两种或两种以上降糖药物，且降糖方案常随着病程延长而不断调整，评估单个降糖药物的癌症风险非常困难。因此，需大样本、设计合理的前瞻性观察研究以提供更有价值的证据，同时检测胰岛素、脂联素等相关指标以探索潜在机制。
 

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