谈非糖尿病者之胰岛素抵抗与冠心病

孔祥清教授

机构： 南京医科大学第一临床医学院副院长 介绍： 男，1966年9月生，博士，教授，主任医师、博士生导师。现任中国生物医学工程学会介入医学分会副主任委员、中华医学会心血管病分会青年委员，中华医学会心血管病分会结构心脏病学组委员，江苏省心血管病分会副主任委员。主任医师、德国医学博士、博士生导师、南京医科大学第一临床医学院副院长、先心病学组组长。 疾病： 冠心病 糖尿病

▲ 南京医科大学第一附属医院心内科 孔祥清 蔡菁

只要患者存在胰岛素抵抗，不管是否出现高血糖现象，其罹患冠心病的风险均会增加。胰岛素抵抗可通过影响机体空腹TG 水平、餐后血脂水平、LDL 颗粒大小及HDL-C 血浆水平增加冠心病风险。

首先，应明确几个问题：（1）“胰岛素抵抗”指注射负荷量葡萄糖后人体释放胰岛素的能力。注射葡萄糖后胰岛素释放越有效，提示患者的胰岛素敏感性越高。在健康人群，等量胰岛素介导的血糖下降幅度在不同个体之间的差异可达数倍。（2）胰岛素耐量正常指人体可以释放出足量的胰岛素来维持稳定的血糖浓度。胰岛素抵抗程度越高，维持稳定血糖浓度所需释放的胰岛素量越大，导致机体产生代偿性高胰岛素血症。（3）多数2 型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗，但很难评估胰岛素抵抗在冠心病发病机制中的作用。

胰岛素抵抗： 追根溯源 

70 多年前，Himsworth 教授在《柳叶刀》杂志发表题为《胰岛素敏感与非敏感性之差别》的文章。文中提出采用功能性试验鉴别两种类型的糖尿病，并总结说“胰岛素敏感性糖尿病源于胰岛素缺乏， 而胰岛素非敏感性糖尿病恰恰相反”。但Himsworth 教授这一发现在很长时间内并未得到重视。1970 年， 有文献首次提出定量检测人类摄入葡萄糖后的胰岛素分泌，发现2 型糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗现象。通常给予负荷量葡萄糖后血糖浓度和血浆胰岛素浓度在2 h 内可基本平稳， 所以推荐1.5 ～ 2 h 内每10 min 检测1 次胰岛素血浆浓度和血糖浓度（合称为SSPG）。空腹血浆胰岛素浓度在个体间具有可比性，所以葡萄糖负荷后的胰岛素升高程度可直观反映胰岛素处理血糖的能力。

从1970 年起不断有文献支持Himsworth 教授的观点并逐渐成为普遍接受的理论。绝大多数2 型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，与1 级亲属和缺乏家族史的患者相比，其更易出现相对性胰岛素抵抗。2 型糖尿病只发生于存在胰岛素抵抗且不能代偿因胰岛素功能不足所需增加胰岛素分泌量的患者。1988 年发表的一项研究表明，大量胰岛素抵抗患者可产生高胰岛素血症以维持正常糖耐量。同时，有文献指出胰岛β 细胞的这一反应并非良性应激，胰岛素抵抗和高胰岛素血症及相关疾病对冠心病的发生至关重要。这一系列异常情况被命名为“X综合征”，即包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量减退、血浆甘油三酯（TG）浓度增高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度下降、血压升高等。

值得注意的是，2 型糖尿病仅累及小部分患者，这类患者存在胰岛素抵抗且释放的胰岛素不能代偿糖耐量异常， 而这些患者的主要的死因为冠心病。大多数胰岛素抵抗患者并不发生2 型糖尿病， 但其罹患X 综合征的风险仍明显增加。由此推论， 只要患者存在胰岛素抵抗， 不管是否出现高血糖现象，其罹患冠心病的风险均会增加。

胰岛素抵抗对不同组织：作用迥异

非糖尿病患者可通过代偿性胰岛素分泌增多来阻止血糖浓度失代偿，但同时会促进钠潴留，降低尿酸清除率，导致高尿酸血症。肌肉组织出现胰岛素抵抗时交感神经为了维持正常胰岛素敏感性，会刺激胰岛素分泌、增加肾脏钠潴留，此机制和胰岛素抵抗患者中原发性高血压发生率增加的机制类似。

另外，不同组织中胰岛素抵抗的剂量- 反应曲线差异较大。例如胰岛素在肌肉组织中刺激血糖下降的剂量- 反应曲线和在脂肪组织内抑制脂肪分解的剂量- 反应曲线完全不同；可抑制半量游离脂肪酸生成的血浆胰岛素浓度对刺激肌肉摄取葡萄糖则不起作用。然而，如果采用合适的剂量- 反应曲线，可以发现刺激肌肉摄取葡萄糖及抑制脂肪组织分解脂肪的胰岛素分泌量之间存在高度相关性。

目前认为，组织在不同程度的胰岛素抵抗情况下很可能存在不同的通路来维持胰岛素作为生长因子的正常功能。基于这个理念，继发于胰岛素抵抗所形成的代偿性高胰岛素血症在产生负面作用的同时对胰岛敏感组织所起的生理作用仍然存在。

胰岛素抵抗与肥胖和冠心病：互为因果

有证据表明，1 / 3 肥胖人群中呈现胰岛素敏感。由此推测， 肥胖和冠心病之间相关的可能原因是肥胖增加了出现胰岛素抵抗的可能性， 导致相关的病理状态。

有两项研究提示，肥胖本身并非冠心病的独立预测因素。Ninomiya 等分析了第三世界健康和营养普查数据并总结指出，以腰围来评估的肥胖程度并非心肌梗死的独立预测因素，而X 综合征、胰岛素抵抗、高血压、低HDL-C 血症及高甘油三酯血症和心肌梗死发病关系密切，是独立预测因素。

新发危险因素联合会研究入选了来自17 个国家的共221 934 例患者， 结果显示， 将收缩压水平、糖尿病史和血脂水平作为预测因素后， 体质指数，腰围和腰/ 臀比值分别或联合加入预测系统并不能提高发达国家血管病风险预测能力。上述大型研究都提出这样的可能： 肥胖作为冠心病危险因素和它引起的胰岛素抵抗及对其他冠心病危险因素所起的作用有关。

胰岛素抵抗预测冠心病：因素错综

作为胰岛素抵抗标志的高胰岛素血症可预测冠心病风险。有证据提示，胰岛素抵抗和高胰岛素血症可引起脂蛋白异常等多种病理状态并导致冠心病发生，但要具体评估其影响因子则难度较大。

健康人群中，胰岛素抑制试验中SSPG 浓度在不同个体之间可有6 倍差异。研究提示，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症在健康人群中同样是冠心病的危险因素，但胰岛素抵抗和高胰岛素血症在健康人群中要达到怎样的程度才导致冠心病风险尚无定论。

有试验表明，1/4 ～ 1/3 的健康人群胰岛素抵抗患者罹患心血管病的风险增加。

空腹甘油三酯

1967 年，胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症和空腹TG升高的关系首次得到证实。1974 年研究证实：胰岛素抵抗导致口服葡萄糖后胰岛素升高，从而导致肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）-TG 分泌增多，最后为空腹TG 浓度升高。研究中不同个体空腹TG 浓度差可达7 倍，但TG 为0.42 ～ 1.97 mmol/L 的患者相关性结果较为稳定。

目前，具有争议的关键点包括：（1）空腹高甘油三酯血症作为冠心病独立危险因素的作用。（2）胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脏VLDL-TG 分泌及空腹TG 浓度的关系。一个观点是肌肉组织和脂肪组织的胰岛素抵抗导致血浆胰岛素浓度和游离脂肪酸浓度增加，刺激肝脏分泌VLDL-TG，导致血TG浓度升高。另一个观点认为存在胰岛素抵抗的非糖尿病患者出现高甘油三酯血症的原因为胰岛素抑制肝脏分泌VLDL-TG的能力缺陷。

同时，Aarsland 等研究证实，外因所致胰岛素急性升高引起的效应与内源性高胰岛素血症引起的慢性效应所产生的结果不同。摄入高糖饮食后，TG 和胰岛素浓度从另一方面证实了这一假设。非糖尿病患者，摄取含60% 碳水化合物的饮食后空腹胰岛素水平和TG 浓度高于摄取含碳水化合物为40% 的患者。也有观点认为，高甘油三酯血症并非因为肝脏组织内胰岛素抵抗所致，这一观点最具争议的部分是胰岛素缺乏对游离脂肪酸和TG 代谢的作用。如果胰岛素可抑制VLDL-TG 分泌， 那么胰岛素水平下降和血浆游离脂肪酸浓度增高定会使得肝脏大量分泌VLDL-TG，但事实上检测到肝脏分泌VLDL-TG 减少。

餐后血脂水平

尽管有证据显示空腹TG 水平是冠心病的独立预测因素，目前也有人认为非空腹TG 浓度，尤其是富含TG 分解产物的脂蛋白可能是关键因素。非糖尿病患者VLDL 代谢相互影响，空腹TG 水平越高，餐后富含TG的脂蛋白水平也越高。除了空腹TG 水平和餐后血脂水平之间相关，富含TG 的脂蛋白增多和胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症之间也存在密切关联。

在空腹TG 水平相当情况下，胰岛素抵抗和高胰岛素血症患者的餐后血脂水平较胰岛素敏感患者明显偏高。所以，即使有关空腹或餐后TG 水平和冠心病密切相关性仍存疑，VLDL 代谢与胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症之间的密切关系较为肯定。

低密度脂蛋白颗粒

根据低密度脂蛋白（LDL）颗粒大小可将LDL 分成数个亚类——富含大LDL 颗粒的A 类和富含小LDL 颗粒的B 类。B类患者LDL 颗粒的表型和空腹TG 浓度有关，空腹血浆TG 水平超过1.7 mmol/L 者，小LDL颗粒明显增多，原因为高胰岛素血症可刺激肝脏合成和分泌TG，出现继发性空腹高甘油三酯血症。故健康人群体内含大量小LDL 的B 类患者多出现相对性胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高甘油三酯血症及HDL-C水平降低，从而使心血管病的危险增加。

高密度脂蛋白胆固醇

低HDL-C 水平和高甘油三酯血症是冠心病危险因素。尽管两者多伴随出现，但它们分别与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关。低浓度HDL-C 可继发于VLDL-TG增多， 是与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关的病理性脂蛋白表型之一。

分析发现，VLDL 池越大，载体数量越多， 从HDL 转化为VLDL 的胆固醇增多，可导致HDL-C 水平下降而HDLTG含量上升。胰岛素抵抗和高胰岛素血症患者的肝脏合成和分泌VLDL-TG 增多，HDL-C水平则明显下降。并且在存在胰岛素抵抗的非糖尿病患者中，高胰岛素血症和脂蛋白A-1 的代谢部分相关，脂蛋白A-1 的水平越高者HDL-C 的浓度越低。显然，HDL-C 浓度降低是胰岛素抵抗和高胰岛素血症患者的另一个特征。

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