【南部外科医师协会文章】口服抗生素肠道准备可减少结直肠手术后的住院时间 并降低再住院率

背景 ：已证实在结直肠切除术前给予口服抗生素肠道准备（oral antibiotic bowel preparation，OABP）可显著减少手术部位的感染。本研究旨在评估OABP能否减少结直肠手术后的住院时间（length of stay，LOS），并降低再住院率。

方法 ：本项回顾性研究应用与（美国）退伍军人事务部药品福利管理数据库相关联的全国退伍军人事务部外科质量改进项目中的术前风险和预后数据，确定2005~2009年间接受择期结直肠切除术的患者。排除标准为 ：术前LOS＞2天、美国麻醉医师协会分级为5级或出院前死亡。根据ICD-9编码确定患者特征、手术特征、肠道准备情况、是否实施造口术、手术适应证及再住院适应证。分别采用负二项回归模型和logistic回归模型评估LOS和30天再住院率的影响因素。

结果 ：在入选的8180例患者中，1161例（14.2%）患者在出院后30天内再次住院。显著影响LOS和再住院率的因素包括肠道准备方法、手术操作、是否实施造口术和美国麻醉医师协会分级。OABP可减少术后LOS（负二项回归估计值=－0.1159，P＜0.0001），并降低30天再住院率[校正后比值比=0.81；95%可信区间（confidential interval，CI）：0.68~0.97]。总体而言，4.9%的患者因感染（根据ICD-9编码确定）而再次住院，采用不同肠道准备方法的各组患者间存在显著差异（无肠道准备组、机械性准备组和OABP组分别为6.1%、5.4%和3.9%，P=0.001）。非感染性原因导致的再住院率为9.3%，各组无显著性差异（无肠道准备组、机械性准备组和OABP组分别为9.9%、9.6%和8.8%，P=0.38）。

结论 ： 择期结直肠手术前进行OABP可减少术后LOS，并降低30天再住院率（主要是由于减少了因感染而再次住院的比例）。但这一结果仍需要进一步的前瞻性研究来加以证实。(J Am Coll Surg2013;216:756-763. © 2013 by the American College of Surgeons)

 

再次住院会增加医疗费用和医疗资源的消耗，并导致患者预后不佳[1,2]。美国国会于2010年通过了《患者保护与平价医疗法案》，授权医疗保险和医疗救助服务中心从2013年开始，拒绝支付急性心肌梗死、充血性心力衰竭和肺炎后再住院率超过预期值的医院的医疗报销费用[3]。据估计，该法案实施首年中有＞2200家美国医院面临此项处罚[4]。此外，多项医保支付方式改革建议（例如捆绑支付和手术保证金制度），也可能对术后住院时间（length of stay，LOS）延长和计划外再次住院进行经济处罚[5,6]。

结肠切除术是一种常见的手术，根据研究人群的不同，其30天再住院率约为9%～11%[7-12]。目前已知会增加结直肠手术患者LOS和再住院率的因素包括合并症、社会因素、手术类型、实施造口术和术后并发症[13]。已经证实，通过采用使围术期医疗和护理更加合理化和标准化的强化康复方案可以缩短LOS，但并不会降低再住院率[14]。因此，目前迫切需要能够降低结直肠手术患者再住院率的措施。

接受结肠切除术的患者中约15%会发生手术部位感染（surgical site infection，SSI）并发症[15-18]，其被认为与LOS和再住院率增加相关[8]。尽管目前口服抗生素肠道准备（oral antibiotic bowel preparation，OABP）的使用正在逐渐减少，但结直肠手术前应用OABP可显著减少术后SSI[19-24]。在本研究中，我们假设将OABP用于择期结直肠手术时可通过减少术后感染而降低LOS和再住院率。

方法    本项回顾性队列研究共纳入来自112家医院中的与（美国）退伍军人事务部（Veterans Affairs，VA）外科护理改进项目数据和药品福利管理数据相关联的全国VA外科质量改进项目中的术前风险和预后数据。VA外科质量改进项目收集了大多数在VA接受大型手术的患者的人口统计学信息、术前风险评估和实验室检查数据、手术数据和术后30天并发症发生率及死亡率等信息。由经过临床医学和质量控制培训的护理评估员，对数据收集操作和各个变量的具体定义进行全面培训。最近的一项针对VA医学中心样本数据质量的研究结果证实了其数据的完整性和高度可靠性[25]。

本项研究的方案已经得到下列单位的审核和批准 ：地方VA研究与开发委员会、各合作者所在机构的伦理委员会和VA中央办公室手术质量数据使用小组和信息与分析办公室（华盛顿）。本研究的数据来源既往均已发表[25-27]。

患者人群    本 项 研 究 纳 入 了2005~2009年 间VA外 科 护理改进项目队列中接受择期结直肠切除术的患者，分 为 部 分 结 肠 切 除 术（CPT代 码 ：44140~44144、44188~44206、44320~44346和45402~45805）、全 结 肠 切 除 术（CPT代 码 ：44150~44158和44210~44212） 和 直 肠 切 除 术（CPT代 码 ：44145~44147、44207~44208和45110~45397）3 种类型。为了保证入选患者为接受择期结直肠手术者，排除了术前LOS＞2天的患者。其他排除标准包括 ：术后住院时间＞30天、手术时美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为5级和出院前死亡。最终共有8180例患者符合入选标准（详见图1）。

研究变量   本研究的主要独立变量为术前肠道准备的使用情况。肠道准备类型包括无肠道准备、仅机械性肠道准备和OABP（仅口服抗生素或联合机械性肠道准备）。关注的因变量为术后LOS和出院后30天内的再住院率。从企业数据库中获取根据ICD-9编码确定的患者再次住院信息及其原因。分析过程中需要考虑的与LOS和再住院率相关的患者层面协变量包括从VA外科质量改进项目中获取的人口统计学数据及心血管/肺/免疫系统合并症信息。手术特征数据包括手术适应证、切口分类、手术类型、是否实施造口术和ASA分级。

统计学分析   在未校正分析中，分别采用Wilcoxon秩和检验和卡方检验来比较各项研究变量与LOS和30天再住院率之间的相关性。分别采用负二项回归模型（无需严格按照泊松回归的分布假设）和logistic回归模型校正LOS和30天再住院率的多重协变量。所有分析均使用SAS软件（9.2版，SAS Institute），图像生成则使用R软件（2.15.1版，2010）。

结果   2005~2009年间，共有8180例接受择期结直肠切除术的患者符合入选标准。入选患者的人口统计学特征、手术特征和预后结果见表1。最常见的手术指征为肿瘤（6810例，83.2%），其次为憩室炎（514例，6.3%）和炎症性肠病（136例，1.7%）。全部队列中共有3575例（43.7%）患者接受了OABP。1192例（14.6%）患者发生SSI，采用不同方法进行肠道准备的各组患者间的SSI发生率存在显著差异 ：OABP组、仅机械性肠道准备组和无肠道准备组分别为8.6%、19.5%和18.6%（P＜0.0001）。各组患者的中位LOS均为7天（四分位数间距 ：5~10天），但分布存在显著差异（OABP组、仅机械性肠道准备组和无肠道准备组分别为5~9天、6~10天和6~11天，P＜0.0001）。1161例（14.2%）患者于30天内再次住院，OABP组、仅机械性肠道准备组和无肠道准备组的30天再住院率分别为12.7%、15.0%和16.1%（P=0.002）。另有多项研究变量与LOS和/或再住院率显著相关（表1）。

针对术后LOS的负二项回归模型确定了多个与LOS相关的因素（表2）。负估计值与LOS之间呈负相关，而正估计值与再住院率直接相关。采用机械性肠道准备或OABP的患者LOS较短，而实施造口术、全结肠切除术、直肠切除术和ASA分级较高的患者LOS则较长。

校正后的各项因素与30天再住院率的相关性比值比（odds ratios，OR）见表3。实施造口术与再次住院的相关性比值比最高[OR=1.89；95%可信区间（confidential interval，CI）：1.58~2.25]，而OABP与再次住院的相关性比值比则较低（OR=0.81；95% CI：0.68~0.97）。

根据ICD-9编码确定再次住院的指征，并将其分为感染性和非感染性原因（表4）。4.9%的患者因感染性原因再次住院，不同肠道准备组之间存在显著差异。实施全结肠切除术及同期造口术的患者再次住院（无论因感染或非感染性原因）率最高。9.3%的患者因非感染性原因再次住院，各肠道准备组间无显著差异。根据ICD-9编码信息，共有27例患者因艰难梭菌结肠炎再次住院，其中OABP组再住院率最高（0.5%），其次为机械性肠道准备组（0.3%）和无肠道准备组（0.1%；P＜0.03）。

讨论   本研究结果表明，择期结直肠手术前应用OABP可缩短LOS，并降低30天再住院率。OABP降低再住院率的主要原因在于其可以减少SSI。本研究还发现，接受全结肠切除术、直肠切除术或出院时有证据表明其接受了造口术的患者LOS更长，再次住院的风险更高。

已有多项研究和荟萃分析证实OABP可有效减少SSI[19,20,23,24]。我们既往曾报告，本研究中纳入的112家医院中OABP的使用率差异很大（范围为0%~87%），并且OABP使用率较高的医院中结直肠手术的SSI发生率也相对较低[28]。早期的研究已经证实，SSI会延长LOS，增加再住院率，从而增加整体医疗费用[19]。曾有一项研究显示，患者合并SSI时其住院费用将会增加超过2倍（13 083 vs. 5044美元）[29]。另外一项研究则报告结直肠手术后再次住院的平均费用为8885美元[8]。包括本研究在内的多项研究均报告LOS过长者再次住院的可能性也更高[7,30]。本研究结果显示OABP可降低总体医疗费用。基于本研究的数据可以得出，每通过在42例患者中使用OABP，就可避免1例再次入院的发生。用于肠道准备的口服抗生素大多较为便宜，与治疗术后感染并发症所需的高昂费用相比，具有更好的成本-效益比。

本研究还确定了其他一些会增加LOS和30天再住院率的患者自身和手术操作方面的因素，但其中很多因素是无法进行调整的，例如合并症、手术指征和结直肠切除范围等。本研究发现，实施造口术与LOS延长和再住院率增加相关。一项纳入603例患者的单中心研究显示，实施造口术的患者再次住院的最常见原因是术后使用利尿剂导致患者脱水[31]。该研究还发现，术前使用类固醇会增加再次住院的风险，而使用硬膜外麻醉则可以降低这一风险。因此，全面了解再次住院的原因及其因果关系，将有助于确定或设计能够进一步降低再住院率的干预措施。

已在结直肠手术领域进行了广泛研究的强化康复方案可减少LOS，但并不能降低再住院率[14]。这些方案避免了进行肠道准备和硬膜外麻醉，其鼓励尽早下床活动、进食和转换为口服镇痛药物。虽然这些措施可以加速无并发症的患者在术后尽早出院，但并不能预防导致患者再次住院的并发症。如果在强化康复方案的基础上增加OABP和其他可以降低再次住院风险的措施，将可以进一步扩大这些方案的获益，使其能够降低再次住院的风险。

由于并未包括无需再次住院的并发症发生率，因此LOS和30天再住院率并不能作为并发症发生率的绝对替代指标。尽管存在这一缺陷，但LOS和再住院率仍是评估术后常见的急性重症并发症总体影响的有用指标。早期的研究显示，使用OABP会增加艰难梭菌结肠炎的发病率，并将其作为停用OABP的一个理由[32]。本研究也发现接受OABP的患者中因结肠炎导致的再次住院比例较高，然而，这仅能反映结肠炎导致再住院率升高，并不能反映不同肠道准备组之间结肠炎发病率的实际差异。另外一项大型多中心队列研究并未发现使用OABP与艰难梭菌结肠炎发病率之间存在相关性[33]。因此，仍需要进一步的研究来明确OABP是否会增加结肠切除术后发生结肠炎的风险。

本研究存在一些局限性。VA研究队列中主要为男性，并不能代表普通人群。口服抗生素使用情况是根据药房处方数据确定的，仅能体现处方药物，但并不能确定患者是否确实服用。同样，我们是根据患者出院时是否携带造口辅料来确定其接受造口术的信息。根据ICD-9编码确定再次住院的病因的有效性尚不确定，并且获取的信息也不够详尽。由于本研究为观察性研究，在评估OABP与LOS之间相关性时可能存在无法测定的混杂因素。最后，我们无法准确判断患者是否进行了腹腔镜切除手术，以及是否接受了强化康复方案。

结论   择期结直肠手术前应用OABP可缩短术后LOS，并降低30天再住院率（主要原因在于减少了SSI）。提高OABP的使用依从性可以改善结直肠手术治疗的效果。

讨论    DR ROBERT CIMA（Rochester，MN）：简而言之，在这项研究中作者通过回顾多个VA医院的数据来评估口服抗生素进行肠道准备（单独或与机械性肠道准备联用）对于选择性结直肠切除术后住院时间和再住院率的影响。同时应用了VA外科质量改进项目的数据评估了患者的人口统计学特征、合并症和手术类型等因素对30天预后的影响。另外，作者还运用VA药品福利管理数据库来获得药物处方信息，但作者同时也指出，根据这些数据并不能确定处方的药物是否确实用于机械性肠道准备和/或OABP。

作者发现，处方OABP可缩短结直肠手术后的LOS，并降低30天再住院率，其主要是归因于感染性并发症的减少。作者提到SSI是影响结直肠手术后LOS和再住院率的主要原因，我对此存在一些疑问。

这 项 研 究 关 注 的 时 间 段 为2005~2009年， 在此期间，美国也同时在推广实施一系列旨在减少SSI的措施，例如外科护理改进项目（Surgical Care Improvement Project，SCIP）的全国性措施。而且，仅仅从外科医师的实践角度来看也是有所改进的。那么在这项研究中是否对这5年内的趋势进行过分析来明确是否存在一些差异？

由于SCIP措施的实施几乎是与该研究在同一时期内进行的，并且这一时期内VA管理部门也在规范和控制抗生素的使用，因此抗生素管理的变化（如是否静脉使用抗生素、抗生素的类型和剂量，以及停用抗生素等因素）是否会影响这项研究的结论？

此外，整个VA委员会也在努力降低SSI。2010年在《新英格兰医学杂志》上发表了另一项重要研究（正好与本研究的时间段相对应），该研究为在VA系统内开展的一项随机研究，其结果显示，仅皮肤准备方法的改进就能使SSI减少40%，这一结果迅速传遍了整个VA系统。因此，在这种情况下，VA内部的这些政策转变是否将成为本项研究中的潜在混杂因素？

您能否解释一下，为什么这项基于人群的研究，以及您提到的密歇根协作研究（与本研究结果类似，发现OABP可减少SSI）的结果与近20年来的随机对照研究结果完全相反？这些研究显示OABP对减少SSI并无益处，从而导致口服抗生素使用量降低，转而倾向于适当静脉应用抗生素。

最后，作者也讨论了术后强化康复方案。正如大多数人所认为的那样，术后强化康复方案是通过改变外科手术后的生理反应来实现，其重要前提是不破坏正常的生理机能。我们报告了大量来自梅奥诊所的关于强化康复方案的相关研究（其中所有方案均未包含任何类型的OABP），发现50%接受部分结肠切除术的患者在术后第2天即出院。那么我们该如何平衡这两种不同的方案？

DR ELIZABETH WICK（Baltimore，MD）：结直肠切除术后出现SSI是一个很棘手的问题。尽管目前正在大力推广SCIP的措施，但实际上对临床预后的改善效果并不理想，因此迫切需要确定能改变预后的相关操作。

在霍普金斯大学医院，为了解决SSI，我们在重症监护室采用全面的基于病房的安全流程，以减少围术期不必要的血液感染。这些安全流程可以通过加强与一线工作人员的沟通，使其能够帮助解决相关的操作缺陷，改善手术室文化，并最终改善患者的预后。实施这些流程后，可使SSI减少33%。

目前我们已获得了相关的资金资助以在全国范围内逐步扩展这项工作，我们的目标是在超过100家医院通过采用安全流程来减少结肠手术患者的SSI，现在我们正在招募医院。我们从各个医院听到的最多的话题就是他们希望能够找到改善此类手术预后的方法的新证据。我很赞同作者能够带领我们大家关注这个方向。我对本篇文章也有几个问题。

首先，机械肠道准备和OABP对于手术当天住院的患者和手术前住院的患者预后的影响是否存在差异？

根据我们的经验，门诊患者对机械性肠道准备和OABP的依从性范围为50%~75%。因此其实际的影响可能要超过你们的估计。

其次，不同的肠道准备方式是否会影响再次手术或再次探查的发生率？

再次，您是否评估了与切口感染相关的病原菌谱？以及不同类型的肠道准备方式下切口感染的病原菌谱是否存在差异？采用肠道准备是否会改变切口感染的病原菌？

最后，口服抗生素和机械性肠道准备对出院前还是出院后诊断的SSI影响更大？这可能有助于指导我们确定患者是否需再次住院。

DR MATTHEW WALSH  （Cleveland，OH）：我认为我们不可能将术后SSI的发生率降至零。你们是否统计过出院后距离再次住院的时间？如果患者在门诊进行复诊，有没有可能在门诊解决患者的问题而避免再次住院？

DR MELANIE MORRIS（Birmingham，AL）：首先我简要回答一下Dr Cima提出的几个问题。我们的数据是来自SCIP队列，所以评估了对SCIP措施的依从性。我们曾报告过，在5年研究期间针对SCIP措施的依从性已从70%提高至超过90%，但SSI率并没有变化。

由于无法从VA数据库中获得患者皮肤准备的相关数据，无法确定患者的皮肤消毒方法。

在过去的20年里，针对手术前是否应该进行肠道准备进行了大量的研究。最近的许多研究关注了机械性肠道准备，而并未关注是否应用了OABP。所以我认为，随着时间的推移，机械性肠道准备逐渐会被弃用，而口服抗生素的使用率也会下降。但是最近包括密歇根研究和本项研究在内的多项研究均支持继续使用口服抗生素。

当然，强化康复方案已被证实对于结直肠手术是有益的。我认为加用口服抗生素和机械性肠道准备将会进一步为患者提供更为高效和安全的护理方案。

Dr Wick问到手术当天住院还是手术前住院是否会影响预后的问题。我们也确实遇到过这类问题，而且发现这两种人群的预后并无显著差异。同时我们也遇到过需要返回手术室接受再次手术的病例，其中接受抗生素口服肠道准备、机械性肠道准备和无肠道准备的患者中的再次手术率分别为6%、7%和10%。

另外Dr Wick还问到了一个很好的问题，即导致感染性并发症的病原菌。但不幸的是，我们也无法确定。由于各个VA医院中的血培养报告不尽相同，所以目前尚没有一个系统的方法来收集这些数据。

我们也比较了出院前和出院后SSI的诊断率，发现接受OABP的患者术后LOS最短，其在出院后诊断为SSI的比例稍高，但差异并无统计学意义。因此，仅SSI并不会增加再住院率。

最后是关于Dr Walsh的问题，本研究队列的患者出院后至再次入院的中位间隔时间为8天。因此，我们可以尝试在此期间实施一些干预，例如短期随访以治疗SSI，这或许将有助于避免一些患者再次住院。

（黄亮 译  汪建平 校）

专家点评

汪建平教授 中山大学附属第六医院

在肠道准备方面，我所在的中山大学附属第六医院经历了“清洁灌肠 + 口服抗生素”→“清洁灌肠” →“简化清洁灌肠” →“快速外科康复（无肠道准备）”等四个阶段，国内大致情况也如此。目前国内以机械性肠道准备为主。

本文总结了 8180 例结直肠手术病例，分成三组 ：（1）口服抗生素肠道准备组；（2）机械性肠道准备组；（3）无肠道准备组，统计和分析其住院天数和 30 天内因感染原因导致的再入院率。不同组间的感染性并发症发生率分别是 3.9%、5.4%、6.1%，具有显著统计学差异。

本组 8180 例病例，样本量不可谓不大，但与以往的研究有一定的冲突。临床上已逐渐废弃“禁食 + 清洁灌肠 + 抗生素”的严格肠道准备方法，也是基于美国梅奥诊所对快速康复方案的提出、国内南京军区总医院的大量临床研究及一项 20 年随机对照试验的报告而开展的。本文指出口服抗生素可减少术后手术部位感染（surgical site infection，SSI）。但临床上也应警惕抗生素滥用及术后可能出现的艰难梭状杆菌的感染，术后零感染是不可能做到的。就目前来说，各级医院达到 5% 左右的 SSI似乎尚能接受，而中低位直肠吻合的感染发生率也有5%~10%。

在临床工作中需要有探索精神，不断总结提高，降低 SSI 是我们应该高度重视的目标。