【编者述评】半乳糖凝集素-3与心血管疾病——早期心肌纤维化的可能视窗

随着冠状动脉粥样硬化所致死亡率逐年下降，心力衰竭（heart failure，HF）的预防和处理逐渐成为心血管疾病治疗的重点。HF预后较差，4年死亡率约50%[1]，且由于病因的异源性，HF治疗仍存在巨大挑战。目前，研究者对HF发生和进展相关生物标记物的临床和基础研究产生了极大兴趣，最近几种新型生物标记物已被批准应用于临床。Ho等[2]在JACC 第60卷第14期杂志报道一种生物标记物，即半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3），以及在美国表观健康者中新发HF的发生率。
结合凝集素，与许多病理学过程相关，包括炎症、肿瘤生长和纤维化[3]。易发生HF的动物出现失代偿HF后，Gal-3表达水平明显上调[4]。Gal-3表达水平上调可诱导心肌成纤维细胞增生及Ⅰ型胶原沉积，导致心肌纤维化及心肌不良重构[3]。这些结果提示Gal-3可能是导致HF进展的参与因素。
Gal-3已被证实为一种潜在的评价人类HF诊断及预后的标记物。在最初的4项HF研究[5-8]（研究样本量从232~599例不等）发现，更高浓度的Gal-3独立于其他已知危险因素，与死亡或HF复发风险增加相关。目前发表最大样本量研究（n=895）表明，Gal-3与HF严重程度及长期预后相关，但Gal-3水平并不随利钠肽水平增加而增加[9]。结合这些研究数据，Gal-3可作为确诊HF患者临床预后判定的生物标记物；然而，Gal-3对于鉴别呼吸困难患者是否存在HF似用处不大[5]。
有研究已评估Gal-3是否可作为预测HF发生的指标。一项病例-对照研究表明，急性冠状动脉综合征后病情稳定患者，2年后HF风险与Gal-3水平相关[10]。一项基于普通人群的大型研究（7968例患者）中，随访10年发现，Gal-3可预测全因死亡率[11]。Gal-3与年龄、性别和心血管危险因素均相关，但与心血管死亡风险无关。而对于HF发生风险增高者来说，Gal-3能否判定哪些患者可从一级预防获益，仍是一开放性课题。为明确这个问题，Ho等[2]测定Framingham后代队列（Framingham Offspring Cohort）中3353例受试者的Gal-3水平。校正年龄和性别后的分析结果显示，Gal-3浓度的对数转换形式每增加一个标准差，8年后新发HF的风险会增加28%。这种关系与年龄、性别、糖尿病及体质量指数无关。然而，Gal-3并不能显著改善判断预后或诊断HF的临床模型，特别是考虑到B型利钠肽（B-type natriuretic，BNP）因素时更应如此。研究者们也分析了Gal-3与超声心动图评价的左室质量、左室收缩功能、左室缩短分数及左房大小的关系。研究发现，较高水平的Gal-3与左室质量增加有关，但与超声心动图的其他指标无关。
Ho等[2]的研究结果首次证实，Gal-3水平与普通人群将来罹患HF的关系。此项观察研究很有意义，同时也给我们提出几个问题。
该研究是否阐明了Gal-3与HF相关的内在机制？
尽管试验性研究结果提示，Gal-3与心脏纤维化直接相关，同时Ho等[2]的研究也支持在无需校正其他因素的情况下，Gal-3与左室质量间存在关联性。但是，这些数据并不能解释Gal-3与人类心脏结构和功能变化是否存在确定联系。未来的心脏磁共振成像（magneticresonance imaging，MRI）或正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）研究可能有助于阐明上述关系。特别值得注意，Gal-3仅与BNP弱相关（r=0.05）。Gal-3与BNP之间缺乏相关性，与Gal-3在反映心肌变化中起“早期预警”作用相一致，这种心肌变化早于血液动力学变化。动物实验同样支持上述观点。这些研究发现，Gal-3上调早于HF的出现[4]。Ho等并未检测血液动力学压力或结构变化时出现的其他标记物，包括肾上腺髓质中段肽、ST2、胶原相关肽或高敏肌钙蛋白。同时，该研究还假定，肾功能不全可介导Gal-3对心肌重构的作用；然而，还需其他研究排除肾功能仅作为混杂因素的影响。
Gal-3作为预测心血管风险的生物标记物特异性是否足够？在该研究中，Gal-3与非心血管性死亡的关联性似比与心血管性死亡的关联性更强。鉴于Gal-3广泛存在于炎症过程，其水平在各种纤维化状态（包括肝脏纤维化、肺纤维化及肾脏纤维化）均上调[3]。缺乏组织特异性很可能对Gal-3筛查HF的策略应用产生影响。应用Gal-3筛查HF风险证据充分吗？Ho等[2]的研究很有意义，也支持Gal-3与人类HF进展存在某种联系。
但仅这一项研究并不足以证实Gal-3可用于表观健康者个体的HF筛查。同时，当考虑到肾功能不全和BNP水平时，Gal-3不能提供重要补充信息以预测HF；当然，该研究也报道其他新兴HF生物标记物也无此作用。此外，Gal-3水平对指导患者能否从有效的预防性干预获益仍需证据证实。在收缩性HF患者中，较低水平的Gal-3能鉴别患者是否可从他汀类药物治疗中获益[12]，初步数据亦显示，Gal-3水平与血管紧张素转换酶抑制剂的应用或仪器设备治疗均相关。然而，迄今为止，关于Gal-3与HF预防性干预之间的相互关系尚未被报道。
此外，Ho等[2]的超声心动图分析也提示，Gal-3并不能判定患者出现早期收缩功能不全，对这些患者早期应用血管紧张素转换酶抑制剂可能更有效。尽管与射血分数尚保留的HF的关联也很重要，但对于左室射血分数尚保留的HF治疗选择更有限。
无论如何，临床前研究提示，调整Gal-3水平可延缓HF进展。一项基因敲除小鼠模型研究显示，Gal-3表达水平明显降低，心脏纤维化程度减弱，心室功能改善。此外，正如Ho等[2]所描述，Gal-3还可通过改良的柑橘果胶及其他反应物而被抑制。
Ho等[2]的研究在评估Gal-3对心血管疾病的作用中向前迈出了一大步。因为当前研究者们尚未信服Gal-3可区分或再分类心血管疾病风险，因此，相应地，研究者们并未证实其常规筛查的作用。然而，他们的研究发现支持Gal-3是人类心脏疾病的常见因素这一理念。对于Gal-3，尚需要进一步调查研究，以加深我们对于心脏纤维化和心肌重构的理解，同时还可为这种有挑战性的、发病率愈来愈高的疾病的新治疗技术的发展奠定基础。