CSCO 2012 创新性研究精粹

阿法替尼是不错的一线治疗选择

▲ 中国台湾大学医学院 杨志新

阿法替尼是一种口服、选择性、不可逆、针对ErbB 家族中EGFR（ErbB1）HER2（ErbB2）和ErbB4 的抑制剂。LUX-Lung 3 试验比较了阿法替尼与顺铂/ 培美曲塞方案一线治疗EGFR 突变阳性的肺腺癌患者的疗效和安全性。

EGFR 突变由中心实验室检测确认（与此研究相匹配的TheraScreen EGFR RGQ PCR诊断试剂盒）后，共有345 例来自欧洲、亚洲、美洲和澳大利亚的患者（ Ⅲ B/ Ⅳ 期，PS评分0~1，之前未接受过晚期疾病的治疗）被纳入此项研究。受试者以2:1 的随机比例分别接受阿法替尼40 mg/qd（230 例），或顺铂/ 培美曲塞静脉给药（75mg/m² +500mg/m²，21 d/ 周期，共6 个周期，115 例）。

结果显示，两组患者的基线特征相当：中位年龄为61岁，65%为女性，72%为亚裔，68% 为非吸烟者，Del19 突变占49%，L858R 突变占40%，其他突变类型占11%。在所有被随机的患者中，阿法替尼治疗组的中位无进展生存（PFS）较顺铂/培美曲塞化疗组有显著延长（11.1个月与6.9个月，HR=0.58，P=0.0004）。在308 例常见突变类型（Del19/L858R）的患者中，中位PFS分别为13.6 个月和6.9 个月（HR= 0.47，P < 0.0001）。阿法替尼组患者的客观缓解率（ORR）显著增高（ 独立审评的结果是56%与23%P<0.0001）。与顺铂/ 培美曲塞组相比，阿法替尼组患者出现肿瘤相关的咳嗽（HR=0.60，P=0.0072）和呼吸困难症状（HR=0.68，P=0.0145） 恶化时间显著延后。在至少接受过一剂随机治疗药物的患者中，最常见的药物相关的不良事件在阿法替尼组（229 例）为腹泻（95%）、皮疹（62%） 和甲沟炎（57%）， 在顺铂/ 培美曲塞组（111 例）则为恶心（66%）、食欲下降（53%）和呕吐（42%）。导致停药的药物相关的不良事件发生率在阿法替尼组为8%， 在顺铂/培美曲塞组则为12%。此项研究所纳入的245 例亚裔患者的不良事件发生情况与总体人群相似。

LUX-Lung 3 是在EGFR突变阳性的肺癌患者进行的规模最大的全球性、前瞻性临床试验，也是首个将最佳化疗方案顺铂/ 培美曲塞方案作为对照治疗的临床试验。与接受顺铂/ 培美曲塞治疗患者相比，接受阿法替尼治疗患者的PFS获得显著延长，而且在次要研究终点方面也获得了显著改善。在整体人群中，阿法替尼治疗相关的不良事件均可被控制，且具有较低的不良事件导致的停药率。本研究中亚裔受试者人群的不良事件发生情况与基于总体人群的安全性结果保持一致。以上均提示该药是有临床意义的一线治疗选择。

二三线以上治疗失败晚期非鳞非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究

甲磺酸阿帕替尼治疗可延长无进展生存

▲ 中山大学附属肿瘤医院 张力

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准含铂两药化疗方案的疗效已达平台期，针对受体酪氨酸激酶的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点，以EGFR 为主要靶点的单靶点药物（EGFR-TKI） 显著延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存，但主要是对存在EGFR 基因突变的患者有效。

以VEGFR 和EGFR 为主要靶点的多靶点抗血管生成药物也取得了令人鼓舞的成果，均可显著延长NSCLC 患者的PFS，但无明显总生存获益。迄今为止，贝伐珠单抗是唯一获批用于NSCLC 的抗血管生成药物。甲磺酸阿帕替尼是又一多靶点抗血管生成抗肿瘤药物，抑制VEGFR、PDGFR、c-Kit、c-Src 等激酶。

本研究旨在探讨甲磺酸阿帕替尼在晚期非鳞、非小细胞肺癌接受二线或二线以上治疗失败后患者的有效性和安全性。

经过标准化疗及EGFRTKI治疗，且二线或二线以上治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者，预期生存≥ 3 个月，ECOG 评分为0~1 分，按2：1 随机分入阿帕替尼组和安慰剂组，每天口服阿帕替尼750 mg 或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。治疗28 d 为一个治疗周期，采用RECIST 1.0 标准， 在第2个周期及第3 个周期末进行一次肿瘤疗效评价及生活质量评分，此后每2 个周期进行一次疗效评价。研究主要终点是两组的中位生存期，次要终点为两组疾病控制率、客观缓解率、总生存期、生活质量及药物的安全性。

从国内20 家中心总共入组135 例患者，阿帕替尼组90 例，安慰剂组45 例。阿帕替尼组与安慰剂组中位无进展生存期分别为4.7 个月和 1.9 个月（HR=0.28，95 % CI ：0.17 ～ 0.46，P<0.0001）。阿帕替尼组的客观缓解率和疾病控制率明显优于安慰剂组（12.2% 与0%，P=0.016；68.9% 与 24.4%，P<0.0001）。不良事件在阿帕替尼组的发生率更高，主要包括蛋白尿（50.55%）、高血压（46.15%）、手足综合征（32.97%），但均为轻到中度，且可控制。

本研究表明阿帕替尼在晚期非鳞非小细胞肺癌患者中有较高的有效性及安全性，明显延长了患者的无进展生存期，且耐受性好，患者总生存期情况正在随访中。阿帕替尼Ⅲ期临床研究目前正在进行中，已经完成全部的入组，将进一步验证本研究的结果。

进展期黑色素瘤一线治疗Ⅱ期临床研究

恩度联合达卡巴嗪显示生存获益

▲ 北京大学肿瘤医院 郭军

重组人血管内皮抑制素（恩度）是一种肿瘤血管生成抑制剂。Ⅰ期研究发现其对黑色素瘤有效，后续研究证实联合化疗可能增加疗效。

本研究（NCT00813449）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，主要观察恩度联合达卡巴嗪（DTIC）用于进展期黑色素瘤患者一线治疗的疗效及安全性。

研究入组病理确认的初治、ECOG 0/1、无法手术的Ⅲc期或Ⅳ期黑色素瘤患者，按1:1随机分为A组（DTIC250 mg/m2 d1~5 + 安慰剂d1~14） 或B 组（DTIC 250mg/m2 d1~5 + 恩度7.5 mg/m2d1~14），治疗21 d 为一周期，每2 周期按RECIST 1.0 标准评效，至疾病进展或不良反应不能耐受。主要研究终点为PFS 及OS。

结果显示,自2008 年12月至2011 年3 月，共入组患者110 例，M1a 者占30.9%， M1b者占39.1%，M1c 者占29.1%。患者接受治疗平均周期数分别为A 组 3.2（1~10），B 组 4.0（1~12）。截至2011 年11 月末次随访，仍有27 例患者生存。中位PFS：A 组 1.5 个月，B 组 5.0 个月（P=0.004）。中位OS：A 组8个月，B 组12.0 个月（HR=0.522,P=0.005）。1 年生存率分别为22.2% 和51.0%，2 年生存率分别为8.9% 和10.2%。两组之间客观缓解率（4.5% 与11.5%）及不良反应发生率无统计学差异。常见不良反应为转氨酶增高（A 组为28.9%，B 组为56.1%） 和白细胞降低（14.4%与13.4%）。B 组3~4 级不良反应发生率仅为1.7%。

该研究提示，与单药达卡巴嗪相比，恩度联合达卡巴嗪用于进展期黑色素瘤患者的一线治疗可显著延长患者PFS 及OS，且治疗耐受性良好，可作为进展期黑色素瘤患者的一线治疗选择。

晚期大肠癌初治患者Ⅱ期临床试验

S-1 联合LV 修订方案获证

▲ 中国人民解放军307 医院 徐建明

以前进行的S-1 联合四氢叶酸（LV）2 周给药后2 周停药的Ⅱ期临床试验虽然显示了较好的疗效，但是3 级以上的药物毒性（腹泻，口腔炎，食欲不振）的发生率也相对较高。为了在保证疗效的前提下提高耐受性，该Ⅱ期临床试验修改了S-1 和LV 的给药时间。

本试验在日本和中国共同实施，入选标准为组织学诊断为腺癌的大肠癌患者，年龄≥ 20 岁，ECOG PS 评分0~1，未接受过化疗，至少有一个可测量病灶（RECIST 1.0），有足够的脏器功能以及取得知情同意的受试者。连续1 周口服S-1（40~60 mg，bid）和LV（25mg，bid）后停药1 周，2 周为一个疗程。治疗进行到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。从2008 年10 月到2009 年6月为止共入组73 例受试者（其中中国患者40 例）。符合方案治疗患者71 例，中位年龄为60岁（27~84），男性和女性分别38 例和33 例，PS 0 和1 者分别39 例和32 例，日本和中国患者分别32 例和39 例。主要终点指标客观缓解率为53.5%，疾病控制率为83.1%。随访26.4 个月，中位PFS 为6.5 个月，中位OS为24.3 个月，1 年和2 年的生存率分别为77.5% 和53.2%。3 级以上药物不良反应有腹泻（8.3%）、口腔炎（8.3%）、食欲不振（2.8%）、嗜中性粒细胞减少（9.7%），未发生治疗相关死亡。

该研究提示，S-1 联合LV（1 周给药后1 周停药，2 周为一个疗程）疗法与2 周给药2 周停药（4 周为一个疗程）疗法相比显示同等的疗效以及更好的耐受性。不联合使用伊立替康、奥沙利铂或分子靶向药物的情况下，本疗法不失为初治大肠癌患者治疗选择。

ICOGEN 研究的扩大样本研究再次证实

埃克替尼二、三线治疗有效且安全

▲ 中国医学科学院肿瘤医院 孙燕

埃克替尼Ⅲ 期临床试验（ICOGEN） 显示其治疗既往接受过含铂类药物方案化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效不劣于吉非替尼，而安全性更优。本研究作为ICOGEN 研究一部分，单臂扩大埃克替尼组样本量，进一步确认其疗效和安全性。

本研究是一项多中心、单臂、前瞻性的Ⅲ期临床试验，采用ICOGEN 研究的研究方案，并选择15 家研究中心，单臂观察埃克替尼对既往接受过一个或两个化疗方案（其中至少一个化疗方案含铂类）的局部晚期或转移的NSCLC 患者疗效和安全性。主要终点指标为无进展生存期（PFS）。次要终点指标为总生存期（OS）、至疾病进展时间（TTP）、客观肿瘤缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量改善（QOL）及药物毒性、安全性。

2010 年3 月至2011 年10 月共入组128 例受试者，其中124例受试者进入全分析集，中位PFS为5.0 个月（95%CI：2.9~6.6 个月），中位TTP 为5.4 个月（95%CI：3.1~7.9 个月），ORR 和DCR 分别为25.8% 和67.7%；由于OS 尚未成熟，其终点事件低于50%，无法估算出实际中位OS，以截尾（censored） 数据估算出的中位OS 为17.6 个月（95%CI：14.2月-NA）以上。总体不良反应率为7.7%（61/128 例），最常见的不良反应为皮疹（25.0%，32/128例）、腹泻（11.7%，15/128 例）和转氨酶升高（14.1%，18/128例）。

总体上看各疗效评价指标ORR、DCR、PFS、TTP、OS等均与ICOGEN 双盲部分结果一致或更优，特别是PFS 和OS高于后者。安全性方面，皮疹（25.0%）和腹泻（11.7%）的发生率也与ICOGEN 研究结果（皮疹和腹泻发生率分别为39.5% 和18.5%）一致或更优。

本扩大入组研究PFS、OS、ORR、DCR 等疗效数据及安全性数据均与ICOGEN 研究一致或更优。埃克替尼治疗既往化疗失败的晚期NSCLC 具有较好的疗效和安全性。

国人晚期转移性肾细胞癌

舒尼替尼一线治疗疗效和安全性获上市后研究证实

▲ 解放军南京八一医院 秦叔逵

基于两项单臂Ⅱ 期研究（J Clin Oncol. 2006，24：16；JAMA 2006，295：2516） 和一项关键性的采用α- 干扰素作为阳性对照的Ⅲ期研究（N EnglJ Med 2007，356：115）所得到的有效性和安全性数据，在全世界范围的多个国家地区，舒尼替尼已经获得治疗晚期/ 转移性肾细胞癌（mRCC）的适应证。同样，2007 年10 月在中国作为“罕见病治疗药”获得了国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准。本研究为一项单臂、开放、国内多中心的上市后承诺性试验（Ⅳ期研究），旨在进一步评价舒尼替尼一线治疗国人mRCC 患者的有效性和安全性。

既往未经治疗，年龄≥ 18周岁，ECOG 评分0~1 分，病理组织学检查确诊的mRCC 患者，接受舒尼替尼治疗，采用4+2 方案，即口服50 mg/d，连续服药4 周，停药2 周，再重复给药。治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性或者患者撤销知情同意。研究主要终点为PFS。在筛选时、规定的时间间隔、怀疑疾病进展、确认疗效以及在治疗结束和（或）患者撤销知情同意时，应用螺旋CT 扫描技术对肿瘤病灶进行测量，严格按照RECIST 1.0 标准评价疗效；安全性评价按照美国国立癌症研究所的不良事件常用术语标准（NCI CTC AE 3.0 版）进行。

全国有11 家中心， 共105例mRCC 患者入组，并且接受舒尼替尼治疗。平均年龄是54.6周岁，75% 为男性，平均体重指数是23.9 kg/m2。最常见的转移部位是肺部，中位完成治疗周期数为8（0~27）。目前，所有患者均已停止了舒尼替尼治疗，原因主要为疾病进展/ 复发（63%）和治疗相关的毒性（8%）等。

105例患者接受舒尼替尼治疗的mPFS 是61.7 周（14.2个月；95%CI：45.1~106.3周）mOS 是133.4 周（30.7个月, 95% CI 下限是94.1周）。103 例可以进行客观疗效评价的患者的客观缓解率（RR） 达到31.1% （95%CI：22.3~40.9%）。最常见的不良事件有手足综合征（64%）、白细胞计数下降（52%）、乏力（51%）、血小板计数降低（51%）、腹泻（49%）以及食欲减低（43%）；没有发生与治疗相关的充血性心力衰竭、左心功能下降或心肌病变。多数治疗相关的不良事件为1 ～ 2 级，均可以逆转。

本研究中mPFS 达到61.7周（14.2 个月），mOS 达到133.4 周（30.7 个月），这一结果优于国外学者报告的舒尼替尼Ⅲ期临床研究（J Clin Oncol.2009，27：3584）， 而RR 率31.1% 与之相当。此外，上述结果也优于舒尼替尼针对细胞因子（Lancet.2010，375：641；Cancer. 2007，110：2468） 和索拉非尼（J Clin Oncol. 2009，27：1280） 的临床研究结果。有关不良事件，可以预期、可以接受和可以管理，总体情况与其他研究报告的舒尼替尼单药治疗mRCC 相似。舒尼替尼一线治疗国人mRCC 患者安全有效，采用标准的4+2 方案，即口服50 mg/d，连续4 周后，停药2 周是适合的。