易混淆难鉴别 治疗需综合考量

▲ 首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科 孙永昌



支气管哮喘（简称哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是两种不同的疾病，两者的区别似乎显而易见。但在临床中，要做到不将哮喘误诊为COPD，或不将COPD 误诊为哮喘，有时并非易事。更复杂的是哮喘与COPD并存的情况，即“哮喘与COPD重叠综合征”（简称重叠综合征）。现行的COPD指南和哮喘指南均提到临床上可见到两者并存，但如何定义和处理却未予以说明。

【病因和发病】

重叠危险因素多 合并发生率不统一

哮喘与COPD并存的原因是多方面的。首先，两者均为常见病，重叠概率必然较大。更重要的是，两种疾病可能具有共同的危险因素或起源相近，即一种疾病可能会演变成另一种。

“荷兰假说”认为，支气管高反应性是哮喘和COPD的共同危险因素。此外，流行病学研究发现，儿童呼吸系统疾病与成年后肺功能损害相关，胎儿或儿童时期的危险因素暴露可能与成年哮喘和COPD的发生有关。简言之，哮喘与COPD重叠综合征的发病可能因为肺功能的加速下降或儿童时期肺成长不完全，其发病过程由共同的危险因素引起，如烟草/烟雾暴露、支气管高反应性、哮喘和呼吸道感染。这些危险因素可先后或共同出现，并相互强化。

不同文献对哮喘合并COPD发生率的报道有较大差异。有研究称约10％的COPD患者同时患有哮喘；另有研究纳入美国联邦医疗补助系统中的3年管理数据进行分析，发现6059例COPD患者中有2604例（43％）同时诊断为哮喘，而在5676例哮喘患者中有2604例（46％）至少有一次也在研究期间被诊断为COPD，同时具有两种诊断结果的患者医疗利用、支出和住院率都显著增加。一项小样本研究发现，44例55岁以上具有阻塞性气道疾病（哮喘和COPD）的患者中，65％为哮喘与COPD重叠综合征，只有16％和21％患者可以明确区分为哮喘或COPD；重叠综合征或COPD患者基本均为既往吸烟者。

【诊断】

甄别气流阻塞特征 合理选用评估指标

推荐一：间接刺激物评估更佳

哮喘与COPD并存的临床诊断，需根据症状、病史和生理学异常定论（表1）。

尽管发作性喘息尤其是幼年发病者有利于哮喘诊断，但症状对哮喘或COPD的敏感性和特异性仍有限。

生理学方面，重叠综合征患者应具有不完全可逆性气流阻塞的证据，即支气管舒张剂后第一秒用力呼气量/用力肺活量（FEV1/FVC）<70%，伴FEV1降低。此外还应具有气流变异度增加的证据，即支气管舒张剂反应性增加或支气管高反应性。
因COPD的持续性气流阻塞会影响对支气管高反应性的评估，所以采用不直接引起气道平滑肌收缩的刺激物如高渗盐水、腺苷和甘露醇可更好地评估。



推荐二：气道炎症评估可作参考

气道炎症评估也可能具有一定的参考价值。针对不同组别的哮喘和（或）COPD患者进行观察，可获得有指导意义的研究资料。

研究发现，吸烟的哮喘患者、发展为不完全可逆性气流阻塞的哮喘患者、非吸烟COPD患者三组人群中，吸烟的哮喘患者具有与COPD相似的特征，包括对糖皮质激素反应较差、气道中性粒细胞增多，而嗜酸粒细胞炎症不突出。大量研究也证实，某些长期哮喘患者会发展为不完全可逆性气流阻塞。一项对哮喘患者随访21~33年的研究显示，16％患者会发展为不完全可逆性气流阻塞，此类人群气道炎症类型是异质性的，表现为呼出气一氧化氮增加，外周血和气道嗜酸粒细胞增多。但这种设计排除了哮喘人群中的一个重要组成部分，即吸烟患者，因此有选择偏倚。

如果对不加选择的哮喘伴不完全可逆性气流阻塞的患者进行研究，则发现气道中性粒细胞增多，而且中性粒细胞增多程度与FEV1下降相关。

国外一项研究观察了重叠综合征的临床和气道炎症特点，发现有重叠综合征的患者多有吸烟史，特异质比例在单纯哮喘中最高（100％），在单纯的COPD中最低（25％），而在重叠综合征为中等（64％）。重叠综合征患者痰中性粒细胞数和白细胞总数最高，中性粒细胞绝对值比单纯哮喘患者高5倍。单纯的哮喘患者与健康对照者比较，痰嗜酸粒细胞数显著增加，但与COPD或重叠综合征比较则无差异。研究提示重叠综合征在年长患者（55岁以上）比较常见，气道炎症类型更像COPD。

【治疗】

原则有异 指南待明晰

迄今关于COPD或哮喘的药物临床试验都没有包括“不明确为哮喘或COPD的患者”，因此COPD与哮喘并存的治疗缺乏针对性的循证医学证据。即使经验性或共识性治疗意见，参考文献中也少有提及。因此，临床只能分别参考现行的COPD指南和哮喘指南，对各种推荐治疗建议加以综合分析应用。

笔者据此提出哮喘与COPD重叠综合征的治疗意见要点（表2），供临床探讨。可见，尽管重叠综合征的治疗药物可能相同，但原则是不同的。例如，就长期治疗而言，COPD患者可以单独使用长效支气管舒张剂（β2受体激动剂和抗胆碱能药），哮喘患者可以单独使用吸入性糖皮质激素，但重叠综合征患者原则上应采用吸入性糖皮质激素和长效支气管舒张剂的联合治疗。

需要注意的是，表2各项均为要点，不可能面面俱到。例如，COPD治疗的近期目标除了缓解症状，还需改善生活质量、减少急性加重等，详细内容可参考相关指南建议。



病历分析

主诉 男性，56岁，因“间断咳嗽、咳痰、喘息2年，加重2 d”就诊。

现病史 患者近2年来多于受凉后反复出现咳嗽、咳痰、喘息，予抗感染和止喘药物治疗可好转。近8个月来发作频繁，多次就诊。2天前受凉后上述症状加重，喘息明显，不能平卧，咳嗽、咳少量白黏痰，无发热。

既往史 无幼年喘息、麻疹、肺炎、百日咳等病史。吸烟史40年，40支/d。

体格检查 桶状胸，双肺可闻及广泛哮鸣音，心率 80次/min，律齐。

辅助检查 血常规：白细胞 7.59×109/L，中性粒细胞占79.1%，嗜酸粒细胞占2.4%。外周血总IgE 245 kU/L（正常值<60 kU/L），烟曲霉Ⅰ级。肺功能检查：支气管舒张剂使用前FEV1 占预计值32%，FEV1/FVC 47%，一氧化碳弥散量 占预计值47%；支气管舒张剂后 FEV1 39%，FEV1/FVC 51%，FEV1改善绝对值 为250 ml，改善率为21%。胸部高分辨CT：支气管壁增厚，明显肺气肿，以左下肺为著（图1）。

诊断 首先该患者有长期大量吸烟，肺功能检查提示不完全可逆性气流阻塞伴弥散功能减低，胸部高分辨CT显示严重肺气肿，符合COPD诊断。同时，患者有发作性喘息，支气管舒张剂治疗有效，且支气管舒张试验阳性，具有特异质的证据（总IgE升高，烟曲霉Ⅰ级）等，均提示哮喘诊断。因此最终诊断为哮喘与COPD重叠综合征。