老年 mCRC 抗血管靶向治疗热点

恶性肿瘤的诊断和治疗正在随着分子生物学的深入研究和广泛应用而大大地改善患者的预后。更新、更好的技术让人们在面对谈之色变的癌症时有了更多的方法和途径，更多新型药物的上市更为临床实践提供了武器。

分子靶向药物在原有化疗药物的基础上让人类战胜癌症的征程向前迈进了一大步，但对于目前老年转移性结直肠癌（mCRC）患者（国内将＞65岁定义为老年）的治疗，仍然是一个非常棘手的问题。在今年的第七届中国老年肿瘤学大会上，笔者就老年 mCRC 患者的抗血管靶向治疗（图 1）的几个热点进行了有意义的讨论。

抑制 VEGF 时间越长 获益越大

肿瘤细胞为其自身生长和转移建立异于正常组织的微环境，当肿瘤超过 2 mm 时就开始建立独立血管为其供应营养支持。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管胚芽形成过程中的主要刺激因子，并且在整个肿瘤进展的各个阶段都能够检测出 VEGF 的持续表达，不断地促进肿瘤血管生成。

贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性，抑制酪氨酸激酶信号通路激活，从而抑制内皮细胞增生和新生血管形成，延缓肿瘤的生长和转移。在与化疗药物联用时，还可以使血管的通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到化疗增敏的效果。

发表于2010 年《 临 床 癌症研究杂志》（Clinical Cancer Research）的一项动物实验将人结直肠癌（SW620）移植瘤植入小鼠，分三组给药：对照组、短期抗 VEGF 给药组（鼠贝伐珠单抗替代品，每周 2 次给药，共 3 周）和长期抗 VEGF 给药组（抗 VEGF 治疗直至研究结束）。研究者观察小鼠存活状态发现，短期使用贝伐珠单抗小鼠的存活比例显著高于对照组，持续使用贝伐珠单抗直至观察结束的小鼠的存活数显著高于短期给药组。结果显示，VEGF 阻断持续时间越长，小鼠存活数越多，结果越好。抗VEGF 停药后约 1 周，短期抗VEGF 给药组即显示出肿瘤再生长及生存时间缩短。同一作者也对乳腺癌移植瘤鼠进行的研究观察中得到类似结果。所以，在不同瘤种中，持续使用贝伐珠单抗联合化疗或者在化疗后维持治疗，抑制 VEGF 时间越长，将带来更大获益。

精确抑制 VEGF 安全性可管理

贝伐珠单抗的作用机制及临床前证据支持持续治疗直至进展并在进展后持续治疗，其中有几个关键因素。首先，贝伐珠单抗精确抑制 VEGF 避免抑制多条通路策略中所观察到的“非靶点”毒性的发生。其次，贝伐珠单抗治疗安全性可管理，没有蓄积毒性，与结直肠癌标准一线、二线化疗方案联合使用均能达到增加化疗药物疗效的作用。目前细胞毒类化疗药物限制性使用的主要问题是持续累积的毒性作用。生物靶向药物毒性较低，可长期应用，与化疗方案联合应用可获得较长无进展生存（PFS）。

在NO16966试验中，持续使用贝伐珠单抗超过 6 个月的治疗组患者PFS达到10.4个月，降低风险比 37%，显著高于无贝伐珠单抗的对照组。目前正在进行的两个联合 XELOX 方案的大型临床研究（CAIRO3、AIO-0207），主要观察终点均为首次进展后持续使用贝伐珠单抗能否获得更长的PFS。这两个试验的结果值得期待，它将为临床医生提供更多通过持续抑制 VEGF 表达来控制肿瘤的证据。截止目前，临床经验显示，持续使用贝伐珠单抗治疗至疾病进展并无重大安全性问题。

跨线持续使用抗血管生成药有获益

如前述的贝伐珠单抗的作用机制及临床前数据，也支持多线持续使用抗血管生成药物。

>>> 贝伐珠单抗

近年发表于美国《临床肿瘤 学 杂 志》（Journal of Clinical Oncology） 的 观 察 性 队 列 研 究（BRITE3、ARIES4） 提 示， 一线标准化疗方案联合贝伐珠单抗首次进展后，非随机、由医生决定化疗方案继续联合贝伐珠单抗组与不联合贝伐珠单抗组相比，持续使用贝伐珠单抗组治疗带来生存获益，两组中位总生存数据分别为 31.8 个月与 27.5 个月，死亡风险下降近 50%。

2013 年《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）发表的贝伐珠单抗跨线研究（TML18147）结果显示，在进展后持续使用贝伐珠单抗联合化疗仍然能获得11.2 个月的中位总生存（OS），较化疗组中位 OS 延长 1.4 个月，死亡风险降低 29%，并且安全性良好，无严重不良事件发生。因此，鉴于大型临床试验相关生存获益数据的支持，现建议首次使用贝伐珠单抗获益超过 3 个月的初始不可切除的转移性结直肠癌患者，在进展后推荐持续使用贝伐珠单抗。

一项针对老年转移性结直肠癌患者的全球Ⅲ期 AVEX 研究，纳入 280 例年龄≥ 70 岁、既往未治疗的转移性结直肠癌患者，中位年龄 75 岁，观察贝伐珠单抗联合卡培他滨组与单药卡培他滨组患者的中位 PFS 及中位 OS。结果显示，联合治疗组和单药组中位PFS 分达到 9.1 个月和 5.1 个月，疾病进展风险降低 47%；同样，中位 OS 也有延长的趋势，两组分别为 20.7 个月与 16.8 个月，死亡风险降低 21%。研究显示，老年人应用贝伐珠单抗与单纯化疗比较，医生们所担心的出血、消化道穿孔、静脉和动脉血栓栓塞事件发生率并没有明显提高。

>>> 阿柏西普

关于贝伐珠单抗二线以后治疗的疗效有相似的抗血管靶向药物的数据可供借鉴。阿柏西普（Aflibercept）是人源重组融合蛋白，结合人所有的 VEGF-A 异构体、VEGF-B 和胎盘生长因子，具有更高的亲和力。

VELOUR 研究显示，1226例一线奥沙利铂为基础化疗失败 的 不 可 切 除 的 mCRC 患 者中，阿柏西普联合 FOLFIRI 方案二线治疗仍然可获得中位 PFS（6.9 个 月） 和 中 位 OS（13.5个月）的获益。

>>> 瑞戈非尼

同样作为抗血管生成的多激酶抑制剂瑞戈非尼（Regorafenib），是一种靶向作用于VEGFR1-3、PDGFR-β 等 的 多 靶 点 药 物。CORRECT 研 究 显 示， 既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者（四、五线），使用抗血管生成药物仍然能获得 6.4 个月的中位OS， 且 中 位 PFS 延 长 0.2 个 月（P<0.05）。

因此，从中可看到持续使用抗血管生成靶向药物具有一致的OS 获益，也因此推动美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的更新。

总结与展望

综上，持续使用抗血管生成药物可获得持续的肿瘤控制。研究数据支持，贝伐珠单抗联合化疗用于转移性结直肠癌患者的一线、二线治疗，持续抑制 VEGF获得更多的生存获益，对于老年患者具有同样良好的耐受性。阿柏西普和瑞戈非尼等新型靶向药物的诞生，再次证明抗血管生成药物的一致 OS 获益。

抗血管生成药物目前最大的问题是如何寻找有效人群，这也是困扰各瘤种晚期姑息治疗的共同课题。虽然 VEGF 在肿瘤新生血管建立及维持肿瘤血供的全过程中均有持续的表达，但应该认识到：不同的肿瘤、不同的发展阶段对血供的要求是不同的。体内肿瘤负荷和血管密度反映了对抗VEGF抑制剂的不同强度需求。如 VEGF 的浓度和相应受体蛋白的表达量和活性、其他促血管生成因子的参与或在各阶段发挥作用的强度等一系列问题提示，抗血管靶向治疗有很多课题需要攻克。肿瘤微环境的生物学复杂性决定不能仅通过一个或几个因子靶点改变肿瘤的生长过程。