晚期肺癌治疗最新进展荟萃

分子靶点检测

法国 Blons 等报道了近 1万例非小细胞肺癌（NSCLC）的基因谱，包括 6 个基因：EGFR、KRAS、BRAF、HER2、PI3KC 和 ALK。 研究纳入各种年龄、吸烟状态、分期等的患者，组织来源包括气管镜、肺穿刺、手术等。9911例检测结果显示，EGFR 基因敏感突变9.5%、耐药突变0.8%，KRAS 基因突变 27%、BRAF 基因突变 1.7％，HER2 基因突变0.9%，PI3KCA 基因突变 2.6%，ALK 基因重排 3.7%。部分患者有双基因突变，主要是KRAS基因突变合并PI3KCA（33例）、ALK（10 例）、BRAF（6 例）和 EGFR（5 例）基因突变，或 PI3KCA 合并 EGFR 基因突变（16 例）。研究还分析了突变情况与临床资料的关系，以及对进一步治疗的指导意义，计划共完成 1.9 万例检测。Gatalica 等 报 道 了 3.5 万例肿瘤的基因异常情况，其中检测肺癌样本 6074 例，检测基因超过 20 个。结果显示，基因突变中 BRAF 3%、KRAS31%、EGFR 13%、PIK3CA4%、TP53 38% 等。FISH 检 测基因拷贝数变化或易位发现PIK3CA 53%、ALK 3%、ROS12%、HER2 5%、C-MET 7%、C-MYC 10%、EGFR 29% 等；IHC 检 测 发 现 C-KIT 15%、C-MET 31%、EGFR 77%、ER6%、PR 6%、AR 3%、MGMT52%、PGP 20%、HER2 1%、PTEN 66%、RRM1 24% 等。

新靶向治疗药物

Dafrafenib 其是BRAF的可逆性小分子 ATP 酶竞争性抑制剂，作用靶点为 BRAF600E。Dafrafenib 治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验显示，其对含有BRAF600E 突变者的总缓解率（ORR）为 50%，而标准治疗达卡巴嗪仅为 5%。单臂Ⅱ期BRF113928 试验入组 25 例含有 BRAF600E 突 变 的 NSCLC患者，20 例可评价疗效。结果显示，ORR 为 40%，疾病稳定（SD）率为 20%，疾病进展（PD）率为 30%。

LDK378 其是新的 ALK抑制剂。研究表明 ALK 阳性者对克唑替尼耐药的主要原因是发生了新的耐药突变，而基础研究显示 LDK378 对克唑替尼耐药的 ALK 阳性者仍有效。NCT01283516试验采用LDK378单药治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者，入组 130 例患者中 114 例可评价疗效，其中 79 例为克唑替尼耐药者，35 例为未接受过克唑替尼治疗者。结果显示，总客观缓解率为 58%，无进展生存（PFS）为 8.6 个月；而克唑替尼耐药者和未接受过克唑替尼治疗者 ORR 分别为 57%和 60%，PFS 也无差别。

Vandetinib 其是VEGFR、EGFR 和 RET 重排抑制剂，已获批治疗甲状腺髓样癌。Platt等回顾性分析 4 项 Vandetinib治 疗 NSCLC的Ⅲ期临床试验（ZODIAC、ZEAL、ZEPHYR 和 ZES）中 RET 情况及疗效。共入组 4089 例患者，其中 944 例可分析 RETFISH，1102 例可进行 IHC 分析。结果显示，RET 融合基因发生率为 0.7%（7/944 例）,其中 3 例接受 Vandetinib 治疗，1 例 SD ，2 例 PD；RET 基因高 拷 贝 26 例（2.8%）、 低拷贝76 （8.1%），IHC 阳 性92 例（8.3%），但疗效与是否接受 Vandetinib 治疗无关。

Ganetespib Ramalingam等 报 道 了 HSP90 抑 制 剂Ganetespib 联合多烯紫杉醇二线治疗肺腺癌的随机对照试验（GALAXY-1）。252 例腺癌患者随机接受 Ganetespib 联合多烯紫杉醇治疗（125 例）或单药多烯紫杉醇治疗（127例）。结果显示，两组 PFS 分别为 4.5个月和 3.2 个月（P=0.038），总 生 存（OS） 分 别 为 9.8 个月 和 7.4 个 月（P=0.082），ORR 分别为 19% 和 13%，疾病控制率（DCR）分别为 75%和 68%。进一步分析表明，在病程超过 6 个月患者中，联合用药组生存期明显延长且出现新病灶时间较晚。Ⅲ期GALAXY-2 试验将主要入组病程超过 6 个月的腺癌患者。

化疗和 EGFR-TKI 疗效预测

ERCC1 和 RRM1 Bepler 等报道的研究提示，临床实践中 根 据 ERCC1和RRM1 表达选择化疗方案可行，但并不能延长患者生存。试验组根据ERCC1 和 RRM1 表达情况接受吉西他滨联合卡铂（ERCC1低表达和 RRM1 低表达）、多烯紫杉醇联合卡铂（ERCC1低表达和 RRM1 高表达）、吉 西 他 滨 联 合 多 烯 紫 杉 醇（ERCC1 高 表 达 和 RRM1低表达）或多烯紫杉醇联合长春瑞滨（ERCC1 高表达和RRM1 低表达），对照组接受常规吉西他滨联合卡铂化疗。入组 275 例患者，试验组和对照组 PFS 分别为 6.1 个月和 6.9个月，OS 分别为 11.0 个月和11.3 个月，均无显著差异。ERCC1 低表达和 RRM1 低表达、ERCC1 低表达和 RRM1高 表 达、ERCC1 高 表 达 和RRM1 低表达、ERCC1 高表达和 RRM1 低表达患者中试验组和对照组的PFS分别为5.6个月和 8.1 个月，6.1 个月和6.0个月，6.5个月和8.1个月，6.7 个月和 6.3 个月；OS 分别为 10.1 个月和 15.1 个月，9.0个月和 15.8 个月，10.0 个月和11.6个月，12.5个月和9.7个月。

BRCA1 和 RAP80 Moran等研究了 BRCA1 和 RAP80 表达对晚期 NSCLC 化疗的指导作用。入组 279 例患者，试验组 根 据 BRCA1 和 RAP80 表达情况接受吉西他滨联合顺铂（BRCA1 表达 T1-3 和 RAP80表达 T1）、多烯紫杉醇联合顺 铂（BRCA1 表 达 T1-2 和RAP80 表 达 T2-3） 或 单 药多烯紫杉醇（BRCA1 表达 T3和 RAP80 表达 T2-3），对照组接受常规多烯紫杉醇 + 顺铂化疗。试验组和对照组 PFS分别为 4.38 个月和 5.49 个月（HR=1.35），OS 分别为 8.52个月和12.66个月（P<0.0001）。有学者认为，目前已发现多种基因靶点，因此不能单纯考虑用什么方法指导化疗选择；另外免疫组化检测步骤较多，影响因素多，结果不可靠。

Veristat 检测 Lazzari 等报道血清蛋白谱分层情况下厄罗替尼 + 化疗二线治疗 NSCLC的 PROSE 试验。263 例患者完成血清蛋白谱 Veristat 检测，随机接受单药厄罗替尼（134例）或单药培美曲塞（129例）治疗。结果显示，两组 OS 分别为 7.7个月和 9.9 个月（P=0.313）；Veristat 评分好的患者中，两组OS 分别为 10.95 个月和 10.92个月，无显著差异；Veristat评分差的患者中，厄罗替尼组OS 显著优于培美曲塞组（2.98个月与 6.28 个月）。

EGFR-TKI 二线治疗 NSCLC

我 国 杨 矜 记 教 授 报 告CTONG0806 试 验 结 果， 比较了培美曲塞和吉非替尼二线治疗 EGFR 野生型 NSCLC 的疗 效。 共 入 组 157 例 患 者，随机接受培美曲塞（76 例）和吉非替尼（81 例）治疗。EGFR 基因突变检测采用直接测序法。结果显示，两组的PFS 分别为 4.8 个月和 1.6 个月（P<0.001），ORR 分 别为 13.3% 和 14.7%, DCR 分别为 61.3% 和 32.0%。

Okano 等 报 道 了 EGFR基因突变已知情况下厄罗替尼 和 多 烯 紫 杉 醇 二 线 治 疗NSCLC 的Ⅲ期随机对照试验（DELTA）。共入组 301 例患者，随机接受单药厄罗替尼治疗（150 例）或单药多烯紫杉醇治疗（151 例）。厄罗替尼治疗组和多烯紫杉醇治疗组中EGFR 基因野生型为 109 例和90 例，EGFR 基 因 突 变 为 21例和 30 例，状态不明为 20 例和 31 例。结果显示，两组主要疗效指标 PFS 分别为 2.0 个月和 3.2 个月（P=0.092），OS分别为 14.8 个月和 12.2 个月（P=0.527）。在 EGFR 基因突变野生型的患者，两组 PFS 分别为1.3个月和2.9个月（P=0.010），OS 分别为 9.0 个月和 10.1 个月（P=0.907）。

抗血管生成药物

贝伐珠单抗 Zinner 等报告Ⅲ期随机对照 PRONOUNCE试验结果，比较了目前晚期NSCLC 治疗中最有效的两种治疗模式。共入组 496 例患者，361 例随机接受培美曲塞联合卡铂＋培美曲塞维持的化疗（182例）或紫杉醇 / 卡铂联合贝伐珠单抗＋贝伐珠单抗维持的化疗（179 例），主要研究终点为无 4 度不良反应的 PFS。结果显示，两组无 4 度不良反应的PFS 分别为 3.9 个月和 2.9 个月（P=0.176），总的 PFS 分别为4.4个月和 5. 个月（P=0.610），OS 分别为 10.5 个月和 11.7 个月（P=0.615）。

Socinski 等报告的Ⅲ期随机对照试验比较了培美曲塞 /卡铂联合贝伐珠单抗＋培美曲塞 / 贝伐珠单抗维持的治疗方案与紫杉醇 / 卡铂联合贝伐珠单抗＋贝伐珠单抗维持的治疗方案，主要研究终点为 OS。研究共随机入组 939 例患者，培美曲塞 / 贝伐珠单抗维持组和贝伐珠单抗维持组分别为 472例和 467 例。结果显示，两组PFS 分别为 6.0 个月和 5.6 个月（P=0.610），OS 分 别 为 12.6个月和 13.4 个月（P=0.615）。

Nintedanib（BIBF1120）是口服的抗血管生成的小分子激酶抑制剂，作用于VEGFR1-3、PDGF、FGFR1-3、RET 和 Fit3等。Hanna 等报道随机对照多中心Ⅲ期 Lume-Lung2 试验结果，比较了 Nintedanib+ 培美曲塞与安慰剂 + 培美曲塞二线治疗非鳞 NSCLC 的疗效。共计划入组 1116 例，主要研究终点为PFS。根据预先设定的中期 PFS分析结果而提前结束患者入组。共入组患者 713 例，两组分别为 353 例和 360 例，PFS 分别为4.4个月和3.6个月（P=0.0435），OS 分别为 12.2 个月和 12.7 个月（P=0.7921），ORR 分别为 9.1% 和 8.3%。两组患者黏膜炎、出血、高血压、血栓栓塞疾病、穿孔和手足综合征发生率均无差别。研究者同时还报道 Lume-Lung1 试验结果，比较了 Nintedanib 联合多烯紫杉醇与安慰剂联合多烯紫杉醇二线治疗 NSCLC 的疗效。主要研究终点为PFS。共入组1314例，两组分别为 655 例和 659 例，PFS 分别为 3.4 个月和2. 个 7 月（P=0.0019），OS 分别为 10.1个月和 9.1 个月（P=0.2720）。腺癌和鳞癌无显著差别。

免疫治疗

Butts 等 报 道 了 L-BLP25（tecemotide） 免 疫 治 疗 的Ⅲ 期 试 验。 共 入 组 1239 例Ⅲ A/ Ⅲ B 期 NSCLC 患者，在同步放化疗或序贯放化疗后随机接受 L-BLP25（829 例）或安慰剂（410例）治疗。结果显示，两组主要研究指标 OS 分别为25.8个月和22.3个月（P=0.123），PFS 分别为 14.2 个月和 11.4 个月（P=0.023）。亚组分析显示，在同步放化疗患者中，L-BLP25治疗者生存长于安慰剂治疗者，分别为 30.8 个月和 20.6 个月（P=0.016）。

此 外，Spigel 等 报 道 了MPDL3280A（PDL-1 抗体）治疗 NSCLC 的疗效和安全性。