脂肪性肝病：无声的流行病

By: JENNIE SMITH, Internal Medicine News Digital Network

国立糖尿病消化病与肾病研究所(NIDDK)的Yaron Rotman博士在国立卫生研究院(NIH)临床中心举办的一场病例研讨会上指出，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种“诊断不足的营养过剩所致流行病”。

他告诉与会者，有超声证据的美国NAFLD患者数量正在增加。NAFLD定义为肝内脂肪含量超过5.5%且不能归因为其他病因(例如饮酒)。相当多的NAFLD患者将会进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者比NAFLD更严重，表现为脂肪积聚伴肝脏损伤，可进一步发展为肝硬化。活检是确诊NASH的唯一途径：在临床实践中，所有非侵入性标志物均不够可靠。不仅如此，对于NAFLD和NASH，目前尚无得到证实的有效治疗手段。

 “脂肪性肝病是可以导致死亡的。我们需要采取预防措施、更深入了解其机制、探索非侵入性诊断途径，以及提高治疗水平。”

随着肥胖率的上升，NAFLD也日趋流行，目前已成为美国人肝酶水平升高的最常见原因，尽管很多NAFLD患者的肝酶水平仍是正常的。据估计，目前一般人群中的NAFLD患病率为20%~30%，肥胖人群中则为67%~75%(Hepatology 2010;52:894-903)。非裔美国人似乎对NAFLD和NASH不那么易感，其原因可能与某些遗传因素有关(Hepatology 2004;40:1387-95)。儿童和非肥胖者也可发生NAFLD和NASH，恐怕也与遗传因素有关。

NAFLD和NASH的症状可包括不明确的腹部右上象限不适和疲乏，但除非患者患有晚期肝病，否则常常是在做其他检查时偶然发现NAFLD或NASH。“疾病的进展并不与症状的发展同步——它不是斜坡，而是陡坎。很多时候，患者直到肝病进展为晚期才出现症状。”

他汀类和贝特类药物已被证明对脂肪性肝病疗效甚微，胰岛素增敏剂吡格列酮治疗有益但并不能改善纤维化且伴有潜在副作用。其他已被尝试过的治疗还包括抗氧剂维生素E，后者在800 IU/d剂量下可以改善NASH的病理学特征(N. Engl. J. Med. 2010;362:1675-85)。减重7%~10%也可给NASH患者带来病理学改善(Hepatology 2010;51:121-9)。

Rotman博士的研究团队一直致力于探索NAFLD和NASH的机制，试图解开“部分患者进展为NASH而其他患者则不然”的秘密。他表示，目前已经将研究重点由甘油三酯转向游离脂肪酸，认为后者才是肝脏损伤的罪魁祸首。目前关于NASH发病机制的理论是“输送到肝脏的脂肪酸增多，其中一部分转化为甘油三酯，过量的脂肪酸会溢出而变成毒性代谢物或活性氧簇，从而导致肝脏损伤。这一效应会明显增加胰岛素抵抗，形成恶性循环”。

至于为何部分患者的肝脏内也有过量脂肪却并不进展为NASH，“我们认为与某种强遗传因素有关”。Rotman博士及其同事正在努力寻找关乎NAFLD和NASH的单核苷酸多态性(SNP)或遗传标志物。在一项研究中，组织学确证NAFLD的894名成人和223名儿童接受了基因分型，被分为6种与肝脏脂肪或肝酶相关的SNP。

在成人中，3种均位于第22号染色体的SNP与NASH相关。其中PNPLA3与脂肪变性、炎症、Mallory-Denk小体和纤维化有关，另外2种有类似的相关性。在NASH患儿中，没有任何一种SNP与组织学严重程度相关，但rs738409 G等位基因与疾病的一种较早期表现相关(Hepatology 2010;52:894-903)。

在针对同一队列的另一项研究中，研究者发现另一种SNP——HSD17B13——与肝脏脂肪增加相关，但亦与损伤、炎症和纤维化减轻以及肝酶水平降低有关。

Rotman博士及其同事目前还在开展一项小型研究，试图找到NASH患者使用抗氧化剂维生素E的最佳剂量。

对于遗传学研究，Rotman博士认为：“在多基因性疾病中，单个基因的作用是很微弱的。重要的是，我们研究的越多，就越清楚其中的遗传学作用——现在我们几乎对其一无所知，同时也会更加理解正常的生理。”

对于临床医生而言，是否以及何时对NAFLD患者进行活检，可能是很难决定的事情，更何况不论是否有NASH的组织学证据，治疗策略都是非常相似的。“在研究中建议进行活检，是因为这是了解这种疾病的唯一方法。而在临床实践中，则只能为了指导治疗而对患者实施侵入性操作。既然尚无被证明有效的NAFLD治疗手段，而且几乎所有NAFLD患者都必须调整生活方式(减重、锻炼、采取健康膳食)，那么就没有必要常规活检。”但他也表示：“活检可确保不会遗漏其他完全不同的疾病，而且对疾病进行分期和判断预后可能有一定意义。对于某些患者而言，令人担忧的活检结果会使其更加努力地调整生活方式。”

Rotman博士披露称无相关利益冲突。

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